精准肿瘤学发展现状:从基因检测到靶向治疗
近年来，随着高通量测序及生物信息学分析技术的不断提高，精准医疗的理念逐渐受到关注。2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个新的医学时代。
精准医疗本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。
目前，肿瘤的治疗成为精准医疗的主战场。研究人员已发现，许多分子病变是驱动癌症的诱因，这表明每种癌症都有自己的基因印记、肿瘤标记物以及不同的变异类型。虽然癌症主要是由日常生活中基因损伤积累所导致的，但可遗传性基因变异通常会增加患癌风险。当下，肿瘤的治疗已逐渐告别既往的经验性治疗模式向循证、精准方向迈进。
精准肿瘤学的目标是甄别具有共同生物学基础的患者群体，选择最有可能受益的药物或治疗方式，提高诊治效益。它包括精准预防、精准诊断、和精准治疗。本文以乳腺癌、肺癌和黑色素瘤为例，介绍精准诊断与精准治疗的发展现状，以及面临的一些问题。
1、基因检测
精准诊断不仅能帮助临床医生识别肿瘤的类型和阶段，还能揭示致癌的基因突变，这为精准治疗奠定了坚实的基础。精准诊断的目标包括优化临床结果，避免不必要的治疗，降低治疗副作用，以及避免耐药性的发生。
BRCA1/2基因的发现是精准诊断发展的里程碑事件。BRCA1/2是从一个乳腺癌家系中发现的，研究表明，该基因的突变与乳腺癌有着某种关联。目前，BRCA1/2和其它的乳腺癌易感基因的基因检测，成了肿瘤精准检测的经典范例，全球大约有100万人接受了BRCA1/2突变检测。BRCA1的突变类型大概有1800种，BRCA2的突变类型大概有2000种。在乳腺癌突变基因中，BRCA1/2发生变异的影响要超过tumor protein p53 (TP53)、phosphatase and tensin homolog (PTEN)、liver kinase B1 (LKB1)、cadherin1(CDH1)等基因发生变异的影响。
基因检测已被开发用于肿瘤的诊断、预测和预后等方面，其中一些已经得到食品和药物管理局的批准，而另一些仍在开发中。如表1所示。在乳腺癌基因检测方面，由Agendia公司开发的涉及70个检测基因的MammaPrint，目前已被FDA批准；在肺癌基因检测方面，由QIAGEN公司开发的涉及1个检测基因的Therascreen EGFR RGQ PCR kit，目前已被FDA批准；在黑色素瘤基因检测方面，由Roche公司开发的涉及1个检测基因的Melanoma cobas 4800 BRAF V600，目前已被FDA批准。此外，还有许多检测手段处于研发阶段。
表1 乳腺癌、肺癌和黑色素瘤的基因检测发展情况
2、靶向治疗
在考虑哪些患者进行靶向治疗以及有效治疗策略的监测时，肿瘤标志物十分关键。它们可以通过监测疾病进展和疗效，鉴别疾病阶段和亚型，以及预后来提高临床诊断的准确性。
在乳腺癌的靶向治疗上，最经典的靶标应该是雌性激素(estrogen receptor , ER)和人类表皮生长因子受体2(HER2)，HER2能够与EGFR、HER3、HER4等酪氨酸激酶受体形成异二聚体，HER2的过表达能够诱导乳腺癌的发生。Tamoxifen(他莫昔芬)，一种拮抗雌激素的前药，其在肝脏内的代谢中间产物与雌激素具有很强的结合力；Trastuzumab(曲妥珠单抗)，一种单克隆抗体，能够HER2相结合，抑制其活性，适用于HER2过表达的乳腺癌患者。目前，乳腺癌其它的的一些靶向治疗药物如表2所示。
表2 乳腺癌的靶向治疗
在肺癌的靶向治疗上，靶向药物主要有EGFR inhibitor(表皮生长因子受体抑制剂)、ALK inhibitor (间变性淋巴瘤激酶抑制剂)、BRAF inhibitor (BRAF蛋白激酶激抑制剂)、以及免疫检查点抑制剂，如表3所示。
Gefitinib(吉非替尼)，一种表皮生长因子受体抑制剂，因较好的治疗效果，较低的毒副反应，一上市就取代了传统的肺癌治疗药物，成为肺癌的一线治疗药物。但是，几乎所有使用EGFR抑制剂的患者都出现了耐药性，这是因为EGFR 发生了二次突变，比如T790M。因此，针对EGFR易突变的特性，出现了第二代表皮生长因子受体抑制剂，比如afatinib(阿法替尼)。第三代表皮生长因子受体抑制剂，osimertinib(奥斯替尼)和olmutinib也已经分别在美国、韩国上市，它们能够不可逆性地与EGFR T790M相结合。
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