新热点“衰老”在非肿瘤研究中的应用
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最近，衰老作为新的热点，被应用于各类肿瘤疾病研究中。
而今天和大家分享一篇于今年一月份发表的衰老基因与非肿瘤疾病相结合的文章，即 动脉粥样硬化中基于年龄的诊断基因特征和免疫浸润多样性分子亚型的角色塑造！
一、摘要
目的：高龄是动脉粥样硬化（AS）的主要危险因素。然而，这种现象背后的机制仍然不清楚。在此，本研究对 AS 中衰老相关基因的生物学意义进行了全面分析。
方法：AS 和非 AS 样本的基因表达谱来自 GEO 数据库。采用差异表达分析筛选AS特异性衰老相关基因。提出LASSO回归分析构建诊断模型，并用ROC曲线评估判别能力。通过共识聚类分析，进行了基于衰老的分子亚型。根据 HLA 的表达、免疫检查点和免疫细胞浸润来估计免疫水平。然后通过 WGCNA 鉴定关键基因。用蛋白质印迹和 ELISA 检查 CEBPB 敲低对巨噬细胞极化的影响。此外，将巨噬细胞暴露于 100 mg/L ox-LDL 48 小时以诱导巨噬细胞泡沫细胞。
结果：本研究确定了 28 个 AS 特异性衰老相关基因。开发了与衰老相关的基因模型，可以在GSE20129 (AUC = 0.898) 和GSE43292 (AUC = 0.685) 数据集中准确诊断 AS。基于 AS 特异性衰老相关基因的表达谱，两种分子亚型聚集在一起，并具有不同的免疫浸润特征。与免疫激活显着相关的 WGCNA 获得了分子亚型相关基因。抑制CEBPB 触发抗炎 M2 样极化并抑制泡沫细胞形成。
结论：研究结果表明衰老相关基因在诊断 AS 和调节免疫浸润方面具有重要意义。
二、流程图
三、结果简述
1.AS中衰老相关基因的表达模式及生物学意义
这项研究从 HAGR 中收获了 307 个与衰老相关的基因。GSE20129数据集的 AS 和非 AS 样本中分析了衰老相关基因的表达模式。结果表明，MAPK14、PTGS2、SP1、SOD2、BAK1、MXD1、GSK3B、CEBPB、STAT5B、MAP3K5、FAS、LMNB1、PPP1CA、VCP、PSEN1、ERCC1、HTRA2、PYCR1、EFEMP1 和 AGTR1 表达在 AS 中比在非 AS 样本中显着上调(图1A、B）。同时，与非 AS 样本相比，PPARG、ABL1、SHC1、ERCC4、ERCC3、PARP1、APEX1 和 ERCC5 在 AS 中表现出更明显的下调。上述基因被认为是AS特异性衰老相关基因。通过 Pearson 相关性检验，在 mRNA 水平上，AS 样本中 AS 特异性衰老相关基因之间存在显着的正相关或负相关。 ( 图 1C）。此外，PPI 网络揭示了由 AS 特异性衰老相关基因编码的蛋白质之间的密切相互作用。 ( 图 1D）。KEGG富集结果表明，AS相关（脂质和AS）和免疫相关通路（TNF和IL-17信号通路）被AS特异性衰老相关基因显着富集。 ( 图 1E）。如 GO 注释结果所示，AS 特异性衰老相关基因与氧化应激、衰老和 DNA 修复显着相关 ( 图 1F）。
2.用于 AS 诊断的衰老相关基因特征的开发
通过 GSEA 方法评估 AS 和非 AS 样本之间生物过程和途径的激活差异。研究结果表明，AS样本中的血液循环、循环系统过程、胚胎形态发生、激素水平的调节和系统过程的调节被显着激活(图 2A）。同时，粘着斑、HIF-1 信号通路、自然杀伤细胞介导的细胞毒性、PI3K-Akt 信号通路和 TNF 信号通路在 AS 样本中表现出增加的激活(图 2B）。这表明上述生物学过程和途径可以参与 AS 进展。通过LASSO方法，筛选出特征AS特异性衰老相关基因。在此基础上,构建了一个包含 18 个 AS 特异性衰老相关基因用于 AS的诊断模型 (图 2C、D）。其中，CEBPB、MAPK14、BAK1、ERCC1、FAS、EFEMP1、MAP3K5、AGTR1、PYCR1、VCP 和 PPP1CA 在 AS 中的表达较非 AS 样本增加（图 2E）。同时，与非 AS 标本相比，AS 中的 ERCC3、ABL1、PARP1、ERCC4、SHC1、ERCC5 和 PPARG 显着降低。GSE20129和GSE43292数据集中的 AUC 值分别为 0.898 和 0.685 （图 2F）。这证实了该模型的出色诊断性能。在GSE21545数据集中，生存分析揭示了关键 AS 特异性衰老相关基因对 AS 患者的重要预后意义(图 2G–X）。
3.AS 样本中两个与衰老相关的基因簇的表征
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