细菌疗法研究概览：沙门氏菌YB1疗效突出，李斯

作者：张馨予

　　新发病例连年增长，病死率持续居高不下，日益严峻的全球癌症发展态势之下，无数顶尖医学研究人员、巴西vs瑞士让球企业以及全球资本的共同力量汇聚于整个癌症治疗领域，尤其已逐渐扛起大旗的免疫疗法更是在行业市场迎来了大爆发。

　　据全球知名的市场研究公司透明度市场研究（Transparency Market Research, TMR）预测，癌症免疫治疗的市场规模有望从2015年的375亿美元上涨到2024年的1248.8亿，复合年增长率（CAGR）为14.5%。

　　从全球同业给出的发展数据来看，TMR的预测其实相对保守，同类型的市场研究公司，如KBV公司的预测报告显示，2024年肿瘤免疫治疗市场可达1283亿美元；Meticulous Research的预测数据则为1528.9亿美元；而市场研究引擎（Market Research Engine）的预测数据结果最高，为1730亿美元。

　　尽管未来市场的发展尚未能通过精确的数据一以概之，但可以肯定的是，全球肿瘤免疫治疗的市场规模正在不断增长，而未来癌症群体的扩大以及新兴溶瘤载体技术的开发则是驱动行业市场规模扩大的主要原因。

　　新兴溶瘤载体技术迅猛发展，细菌疗法备受关注各显神通

　　癌症免疫治疗市场肉眼可见地趋于火爆，在细分领域又涌现出多个不同方向的新兴疗法，包括阻断抑制性免疫检查点通路的抗体、基于树突状细胞和工程化T细胞的细胞疗法、触发肿瘤中抗原特异性免疫反应的疫苗；以及可用来呈递肿瘤特异性细胞因子及抗体基因的溶瘤载体平台等。

　　当中，以溶瘤病毒和溶瘤细菌为主的新型免疫疗法载体技术越来越受到业界的关注。近年来溶瘤载体技术的革新发展非常迅猛，溶瘤病毒目前在全球已有4款产品获批上市，赛道竞争激战正酣，而溶瘤细菌作为更前沿的突破性技术疗法在行业市场也备受瞩目。

　　利用微生物作为载体曾经一度是肿瘤基因治疗的一个重要的研究领域，由于人体大多数的肿瘤（超过90%）都会形成实体瘤，而实体瘤的微环境具有一个显著的特征，那就是在肿瘤的中心部分会形成一个非常特别的低氧区，这个低氧区明显区别于正常人的组织，因此实体肿瘤缺氧的微环境就成为肿瘤靶向治疗的一个理想靶点。

　　溶瘤细菌作为厌氧或兼性厌氧微生物，肿瘤的乏氧区域为其提供了一个理想的生存场所——溶瘤细菌是一大类侵袭性的胞内细菌，这一类微生物和宿主之间的反应是通过III型分泌机制所介导，这种机制可以传递表达效应基因的同时表达多种治疗性质的蛋白，因此，减毒溶瘤细菌是一个比较理想的治疗药物的载体。

　　BCG 卡介苗·结核菌

　　卡介苗(BCG Vaccine)是由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗，具有增强巨噬细胞活性、加强巨噬细胞杀灭肿瘤细胞的能力、活化T淋巴细胞，以及增强机体细胞免疫的功能。

　　治疗性卡介苗是目前唯一成熟上市的细菌药物产品，主要用于膀胱癌术后灌注。BCG结核菌作为溶瘤细菌已经用于临床治疗浅表性膀胱癌超过30年，其临床效果显著。不过其缺点也很明显，即应用范围比较局限，仅能用于治疗浅表层膀胱癌，而且缺乏基因工程修改的手段。

细菌疗法研究概览：沙门氏菌YB1疗效突出，李斯

　　（图示为全球各大药厂关于卡介苗BCG结合各种免疫检查点抗体的临床研究概况）

　　双歧杆菌-芽孢梭菌类

　　双歧杆菌属是一种革兰氏阳性、不运动、细胞呈杆状、一端有时呈分叉状、严格厌氧的细菌属，双歧杆菌是人和动物肠道菌群的重要组成成员之一。作为一种重要的肠道有益微生物，双歧杆菌对人体健康具有生物屏障、营养作用、抗肿瘤作用、免疫增强作用、改善胃肠道功能、抗衰老等多种重要的生理功能。

　　研究发现，双歧杆菌具有抗结肠癌的作用，可能是通过影响肠道菌群代谢、提高宿主免疫应答；黏附及降解潜在致癌物，预防肠道癌症；改变肠道菌群；产生抗癌抗诱变物质；提高宿主的免疫应答；影响宿主的生理活动来实现。

　　2020年，芝加哥大学一项研究发现，将特定的细菌加入到小鼠的消化道中，可以加强其免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力，进一步研究发现双歧杆菌是调节其中免疫应答最突出的特定菌种。该研究的项目负责人Thomas Gajewski博士解释，双歧杆菌可能通过与游离的树突状细胞发生相互反应，从而触发人体的免疫应答。