靶向蛋白降解药物：细胞内做“猎头”，“借刀

作者：张馨予

　　靶向蛋白降解药物：细胞内做“猎头”，“借刀”灭掉致病蛋白

　　靶向蛋白降解(TPD)技术是一项特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术。目前，TPD领域发展出了PROTAC、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术，这大大拓展了可降解的靶蛋白的范围。

　　近日，位于江苏的医诺康宣布完成近亿元天使轮融资，本轮融资资金将主要用于两个靶向蛋白降解(TPD)平台的扩展与应用，推进多项肿瘤和肿瘤免疫药物管线研发。

　　TPD是新药研发的热点领域。目前，全球有不少公司、高校或研发机构正在进行TPD药物的研发。我国也有越来越多的企业加入到TPD药物的研发中。

　　TPD技术究竟是什么？在为人类健康带来福音的同时，TPD技术又将面临哪些挑战和机遇？

　　在细胞内找到致病蛋白将其清除

　　蛋白质是构成包括人类在内的一切生物的基础，它们在生物体内不断地产生，又不断地死亡。

　　大多数疾病都与蛋白的表达或活性异常有关，有选择性地消除致病蛋白，将有利于治愈疾病。

　　目前，绝大部分药物是蛋白抑制剂，它们通过与致病蛋白特异性结合，来抑制其活性，以获得疗效。但目前可用抑制剂结合的致病蛋白数量有限，不到潜在致病蛋白总数的20%，80%的致病蛋白为不可成药靶点。

　　20世纪七八十年代，以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔温·罗斯经过多年研究，发现了泛素介导的蛋白质降解。他们因此获得了2004年的诺贝尔奖。

　　泛素是一种多肽，由76个氨基酸构成，它能与蛋白质形成牢固的共价键，蛋白质一旦被它标记上，就会被送到细胞内的“垃圾处理厂”——蛋白酶体进行降解。

　　TPD技术便是一项特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术。这相当于在细胞内找到致病的“靶子”，并将它们根除。

　　“TPD药物就是借用细胞本身的泛素—蛋白酶体系统(UPS)，将致病蛋白清除掉。”医诺康创始人解维林博士进一步解释说。

　　靶向蛋白降解的概念最早于1999年提出。2001年，学者们提出了更为具体的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)概念，合成了第一个靶向蛋白降解的嵌合分子。2013年，PAOTAC领域的第一家上市公司Arvinas诞生。

　　中国药科大学教授李志裕告诉记者：“PROTAC是让靶蛋白靠近E3泛素连接酶，被泛素化标记，并使靶蛋白被蛋白酶体识别、降解的新型药物分子。”

　　目前，TPD领域发展出了PROTAC、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术，这大大拓展了可降解的靶蛋白的范围。

　　极大扩展了可成药靶点范围

　　李志裕介绍，2019年，由Arvinas公司开发用于治疗前列腺癌的ARV-110成为第一个进入临床试验的PROTAC，其后3年间又有超过10个PROTAC也开始进行临床试验，且绝大部分的适应症集中在肿瘤领域。

　　相比PROTAC，分子胶的进展更快，目前已有分子胶药物上市，如用于骨髓瘤治疗的来那度胺和泊马度胺。

　　“虽然TPD的研究目前主要集中在抗肿瘤药物的研发，但其潜在的应用领域将会非常广泛。”解维林说。

　　据不完全统计，截至目前，我国在研的TPD药物有几十款，它们的主要适应症为癌症，也涉及阿尔茨海默病、自身免疫性疾病等其他疾病。

　　在解维林看来，分子胶和PROTAC的优势在于，它们有利于减少药物由于脱靶造成的副作用，也可以克服抑制剂药物由靶蛋白表达增高和变异引起的抗药性，还可以清除靶蛋白，消除其活性而增加药效。

　　李志裕认为，与传统疗法相比，TPD药物极大地扩展了可成药靶点的范围。此外，相较于传统的蛋白小分子抑制剂只能阻断靶蛋白的部分功能，TPD药物降解靶蛋白后可消除其所有功能。

　　“还有，TPD药物在蛋白被降解后，可以被释放出来，继续靶向其他蛋白，从而迅速降低靶蛋白的水平。这种将药效学和药代动力学分离开的潜力，意味着少量的降解剂可能对信号通路产生长久的影响。”李志裕说。

　　靶向蛋白降解药物面临技术挑战

　　虽说3位诺贝尔奖得主的研究成果奠定了TPD的理论基础，但TPD新药的研发直到近年才有了实质性进展，其中的技术挑战不言而喻。“这些挑战来自生物学和药物化学领域，例如如何设计、筛选、找到具有良好成药性的分子。”解维林解释说。

靶向蛋白降解药物： 细胞内做“猎头”，“借刀