科研 | 香港中文大学: 高脂肪饮食通过调节肠道微生物群和代谢物促进结直肠癌发生（国人佳作）

作者：杨超月

背景与目的：膳食脂肪摄入和结直肠癌风险增加息息相关。我们研究了高脂肪饮食 (HFD) 通过调节肠道微生物群和代谢物驱动结直肠癌的发生。

方法：在偶氮甲烷（AOM）和Apcmin/+结直肠癌模型的小鼠中，将高脂肪饮食（HFD）或对照饮食 (CD) 饲喂给同窝小鼠，同时使用或者不使用抗生素鸡尾酒治疗。然后使用粪便菌群移植的无菌小鼠进行验证并通过宏基因组测序和高效液相色谱-质谱分别检测肠道微生物群和代谢物。最后通过脂多糖 (LPS) 水平和透射电镜测定肠道屏障功能。

结果：与CD喂养的小鼠相比，喂食HFD会促进AOM小鼠和 Apcmin/+小鼠结肠直肠肿瘤的发生。在HFD喂养的小鼠中，通过抗生素减少肠道微生物群可减轻结肠肿瘤的形成。HFD喂养的小鼠的肠道微生物群组成发生显著变化，其中病原菌Alistipes sp. Marseille-P5997和Alistipes sp. 5CPEGH6增加，益生菌Parabacteroides distasonis（狄氏副拟杆菌）减少，并且小鼠肠道屏障功能受损。此外，在AOM处理的无菌小鼠中，HFD能够调节肠道微生物群促进结肠直肠肿瘤发生，表明肠道微生物群在HFD相关的结肠直肠肿瘤发生中是至关重要的。在HFD喂养的小鼠中也观察到肠道代谢物改变，包括溶血磷脂酸（LPA）升高，其被证实促进CRC细胞增殖并损害细胞连接。此外，在没有干扰的情况下，将来自HFD喂养的小鼠的粪便转移至无菌小鼠导致结肠细胞增殖增加，损害了肠屏障功能并诱导了致癌基因表达。

结论：HFD通过诱导小鼠肠道微生物失调、LPA升高的代谢紊乱和肠道屏障功能障碍来促进结直肠癌的发生。

论文ID

原名：High-Fat Diet Promotes Colorectal Tumorigenesis through Modulating Gut Microbiota and Metabolites

译名：高脂肪饮食通过调节肠道微生物群和代谢物促进结直肠癌发生

期刊：Gastroenterology

IF：22.682

发表时间：2021.8.27

通讯作者：于君

通讯作者单位：香港中文大学

DOI号：10.1053/j.gastro.2021.08.041

实验设计

结果

1 在AOM和Apcmin/+小鼠模型中HFD依靠肠道微生物群促进CRC的发展

为了研究HFD在结直肠肿瘤发生中的作用，我们用HFD或CD喂养经AOM处理的常规雄性C57BL/6小鼠，同时进行或不进行定期抗生素鸡尾酒治疗 (图1A)。在取样前进行小鼠结肠镜检查，饲喂HFD的小鼠出现肉眼可见的肿瘤，但饲喂CD或用抗生素治疗的HFD喂养的小鼠没有观察到明显的肿瘤 (图1B)。取样时，饲喂HFD的小鼠的体重和脂肪量均高于饲喂CD的小鼠 (P<0.0001)，然而服用抗生素引起肠道微生物群减少的HFD喂养的小鼠，其体重和脂肪量没有影响 (图1C)。饲喂HFD的小鼠的结直肠癌数量和体积也明显大于饲喂CD的小鼠 (均为P<0.05；图1D) 。结肠切片的组织学检查 (图1E) 证实，与饲喂CD的小鼠相比，饲喂HFD的小鼠发生腺癌、高度和低度异长增生的比例更高 (P<0.05；图1E)。饲喂HFD的小鼠结肠切片显示Ki-67阳性细胞明显增多，表明HFD喂养的小鼠细胞增殖增加 (P<0.01；图1F)。然而，饲喂HFD的小鼠肠道微生物群被抗生素消耗后，结肠癌的数量和体积都显著减少 (均为P<0.01；图1D)，但饲喂CD的小鼠没有显著减少 (附图1)。结肠切片的组织学检查 (图1E) 证实，服用抗生素的HFD组小鼠的腺癌、高度和低度异常增生的比例低于未服用抗生素的HFD组 (P<0.01；图1E)，同时Ki-67阳性细胞显著减少 (P<0.05；图1F)。

图1. 在AOM模型中，HFD依赖肠道微生物群促进结直肠癌的发展。
(A) AOM诱导的CRC小鼠模型饮食和抗生素治疗的实验设计。
(B) 第20周结直肠镜监测的代表性图像。
(C) CD喂养、HFD喂养和Abx处理的HED喂养小鼠处死前的体重和脂肪量。
(D) CD喂养、HFD喂养和Abx处理的HFD喂养小鼠处死前的结直肠肿瘤数量和肿瘤体积的代表性图像。
(E) HE染色对小鼠结直肠的病理诊断。
病理评分按以下标准定量分析: 正常0分; 1为LGD; 2为HGD，3为癌症。
(F) 小鼠结直肠免疫组化染色，定量分析Ki-67指数。
AOM, 偶氮甲烷; CRC, 结直肠癌; CD, 控制饮食; HFD, 高脂肪饮食; Abx, 抗生素; HE，苏木精和伊红; LGD, 低度发育不良; HGD, 高度发育不良; IHC, 免疫化学。