破解 Z 碱基合成途径背后的故事：JACS 被拒辗转
The following article is from Synbio Hive Author 王韵晴、郑集杨
在这项研究中，研究人员解析了含 Z 碱基基因组的生物合成路径，其发现于噬菌体中，以腺嘌呤合成原料 dGTP 为起点，一步步转化为 dZTP 并被整合入基因组。此外，研究团队还发现了该噬菌体的 Z- 基因组能够逃避宿主限制性内切酶的攻击。
值此之际，合成生物学竞赛组委会有幸采访了赵惠民教授。
赵惠民博士，现任美国伊利诺伊大学香槟分校化学和生物分子工程学系 Steven L. Miller 讲席教授，NSF AI 分子合成研究所所长。其于 1992 年获得中国科学技术大学生物学学士学位，后师从诺贝尔奖获得者 Frances Arnold 博士，并于 1998 年获得加州理工学院化学博士学位。
2000 年，赵博士加入了伊利诺伊大学香槟分校并在 2008 年升任正教授。目前，赵博士主要关注合成生物学、机器学习的发展和应用，以及使用实验室自动化工具解决健康、能源和可持续性方面最严峻的挑战。
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始于 " 机缘巧合 "，成果辗转见刊
" 因为一个偶然的机会，我们开始摸索 Z 碱基基因组的合成机制。" 当谈及如何开始 Z 碱基基因组研究之时，赵惠民向合成生物学竞赛组委会说道。
2019 年 5 月，赵惠民教授在新加坡组织了 Biosystems Design 研讨会，彼时邀请到了史蒂夫 · 伯纳（Steven Benner）教授做大会特邀报告。Benner 教授是研究修饰和非天然碱基的专家，他曾与多方合作构建出由八种核苷酸组成的 DNA。
" 当时，博士后魏易峰（论文的共同第一作者）和我听了报告后，对一个问题非常好奇：是否有存在天然存在的修饰碱基对呢？" 赵惠民回忆道。
实际上，早在 1977 年的 Nature 论文中，就描述了这样一种天然的修饰碱基：感染蓝细菌的噬菌体 S-2L 里存在着天然修饰的二氨基嘌呤（diaminopurine, Z）。
生命的遗传信息存储在由 A、G、C、T 四种碱基组成的 DNA 序列中，而 Z 碱基是目前唯一的例外。在由 Z、G、C、T 组成的 DNA（Z-DNA）中，Z 取代 A，与 T 配对，形成更稳定的三个氢键。
然而，四十多年过去了，关于 Z - 基因组的合成机制仍然没有被清晰地阐述。
这激发了赵惠民团队的兴趣，在从事了一些生物信息学分析后，团队发现存在有一种酶—— PurZ ，其与细菌中腺嘌呤合成的关键酶 PurA（腺苷琥珀酸合成酶）同源。因此，团队提出了假设：PurZ 很可能参与了噬菌体中 Z-DNA 的合成。
几个月内，赵惠民团队合成了不同噬菌体的 PurZ 重组蛋白，并进行了生化分析。随后，赵惠民团队邀请了常年合作的天津大学张雁团队及擅长生物信息学的上海科技大学赵素文团队加入到了研究之中。
" 大家一交流，都对这个问题很感兴趣，于是一拍即合。" 赵惠民说道。
最终，在三方合作之下，研究人员们顺利发现 PurZ 的功能机制：其催化 dGMP （单磷酸脱氧鸟苷）、ATP（三磷酸腺苷）和 Asp（天冬氨酸）生成 2- 氨基脱氧腺苷琥珀酸，然后在宿主提供的 PurB（腺苷琥珀酸裂解酶）的作用下合成 dZMP。
" 这可能是运气，也可能是实验室学生的努力。我们很快就找到了多种 PurZ 同源蛋白，找到了它们催化的底物，也在体外验证了它们的活性。" 赵惠民说道。
" 我们最初将文章投给了 JACS，可是没有被接收。因为我们只验证了 PurZ 的体外活性，而不确定它如何在体内发挥作用。" 赵惠民向合成生物学竞赛组委会透露道：" 审稿人主要的质疑在于：PurZ 的 Km 值太高，而细胞内没有那么高的底物 dGMP 浓度。因此他们认为 PurZ 几乎不可能在体内工作。"
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