多款新分子疗法获积极进展、首个以真实世界数

作者：张馨予

　　1. Wave Life Sciences公司于近日更新了其开发的亨廷顿病（HD）临床候选药物WVE-003的1b/2a期临床试验的积极数据。

　　2. 首个使用病历平台中的数据作为主要的自然历史数据源进行IND申请的寡核苷酸疗法PRAX-222获FDA许可进行临床试验。

　　3. PepGen公司公布了其下一代寡核苷酸疗法PGN-EDO51治疗杜氏肌营养不良症（DMD）1期临床试验的积极数据。

　　4. 靶向KRAS G12C突变，小分子抑制剂RMC-6291完成1/1b期临床试验的首例患者给药。

多款新分子疗法获积极进展、首个以真实世界数

　　药明康德内容团队整理

　　WVE-003：更新1b/2a期临床试验数据

　　Wave Life Sciences公司于近日公布了其开发的亨廷顿病临床候选药物WVE-003的1b/2a期临床试验SELECT-HD的积极更新数据。

　　亨廷顿病是一种由于HTT基因突变所导致的常染色体显性遗传疾病，以运动障碍和认知能力下降为主要特征，运动缺陷症状包括不自主的舞蹈样动作和协调功能丧失。该病目前尚无获批的疾病改善疗法。

　　WVE-003是一款经化学修饰的寡核苷酸分子药物，旨在靶向出现在突变HTT等位基因上但不存在于野生型HTT等位基因上的单核苷酸多态性（SNP3）来优先降低突变亨廷顿蛋白的产生。此次公布的初步数据显示，单剂量的WVE-003的安全性及耐受性良好，单次给药30或60 mg后，脑脊液中突变亨廷顿（mHTT）蛋白减少；单次给药85天后，两个队列的平均mHTT蛋白降低了22%（中位数降低了30%）。WVE-003正在按预期发挥作用，选择性地减少有毒的mHTT蛋白，同时避免影响健康的野生型亨廷顿蛋白，从而保持其在中枢神经系统中的有益作用。

　　PRAX-222：IND申请获得FDA许可

　　近日，Praxis Precision Medicines公司宣布FDA基于来自Invitae的Ciitizen平台的真实世界数据，批准了其开发的PRAX-222用于治疗患有早发性SCN2A发育性和癫痫性脑病（DEE）的儿科患者的IND申请。新闻稿指出，这是首个使用病历平台中的数据作为主要的自然历史数据源进行IND申请的成功案例，将新数据源纳入FDA新药申请的监管流程将是一项重大的进展。

　　SCN2A-DEE是由SCN2A基因变异引起的罕见发育性和癫痫性脑病。SCN2A基因在大脑中钠通道蛋白的形成中很关键，钠通道蛋白可控制钠离子流入神经元。钠离子的这种运动是产生动作电位电信号的主要成分，动作电位是细胞交流的方式。SCN2A基因编码神经元电压门控钠通道NaV1.2，参与一系列神经元活动，一旦发生功能障碍，可诱发癫痫在内的多种神经发育障碍性疾病。

　　PRAX-222是一种反义寡核苷酸，旨在选择性地降低SCN2A功能获得性癫痫患者SCN2A基因编码蛋白的表达水平。PRAX-222在体外研究中可降低SCN2A的基因表达和蛋白质的水平。在SCN2A小鼠模型中，PRAX-222可显著且剂量依赖性地减少小鼠癫痫发作、改善小鼠的行为和运动活动，并增加存活率，有望成为首个能够缓解该疾病的疗法。目前，PRAX-222已获得FDA的孤儿药资格和罕见儿科疾病资格，以及欧洲药品管理局（EMA）的用于治疗SCN2A-DEE的孤儿药资格。

　　PGN-EDO51：公布1期临床试验的初步数据

　　PepGen公司公布了其下一代寡核苷酸疗法PGN-EDO51治疗杜氏肌营养不良症的1期临床试验的积极数据。

　　杜氏肌营养不良症是一种由于编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生突变（多为基因缺失）导致的罕见疾病，这种蛋白对维持肌肉细胞的正常功能至关重要。DMD影响着所有的肌肉类型，导致患者活动能力的丧失，最终引起呼吸和心脏衰竭。目前已知有数百种突变会导致该病，且几乎只影响男性。

　　PGN-EDO51旨在跳过抗肌萎缩蛋白转录本的51号外显子（这是约13%的DMD患者的既定治疗靶点），从而能够恢复开放阅读框并产生截短但具有功能的抗肌萎缩蛋白。此次公布数据的1期试验在32名健康成年男性中评估了PGN-EDO51的安全性、耐受性、寡核苷酸组织浓度和外显子跳跃情况。新闻稿指出，与其他51号外显子跳跃方法的公开临床数据相比，PGN-EDO51在单次给药后的临床研究中表现出更高水平的寡核苷酸递送和外显子跳跃，并且，PGN-EDO51的耐受性良好。该研究结果支持PGN-EDO51在DMD患者中启动2a期试验。

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　　RMC-6291：1/1b期临床试验完成首例患者给药

　　Revolution Medicines公司宣布其开发的RMC-6291单药治疗KRAS G12C突变引起的癌症的1/1b期临床试验已完成了首例患者给药。新闻稿指出，RMC-6291具有潜在的最佳临床前特征，是该公司突变选择性RAS（ON）抑制剂管线中首个进入临床的候选药物。