随着时间的推移跟踪T细胞激活的研究促进了对免
在一项首创实验中，研究人员确定了127个基因与免疫疾病之间的联系，为T细胞激活期间基因活动的顺序和时间提供了新发现的见解，T细胞是调节身体免疫反应的关键过程。
这项研究由Open Targets、Wellcome Sanger Institute和GSK的研究人员领导，今天（2022年5月26日）在Nature Genetics上发表。经过3年的研究工作，它首次表明许多与疾病相关的变异在T细胞激活的不同阶段是活跃的，为指导类风湿性关节炎、1型糖尿病和克罗恩病等免疫疾病新疗法的开发提供了关键信息。
T细胞是一组有助于管理人类免疫系统的白细胞。当T细胞发生故障时，它们可能会导致严重的免疫缺陷，使患者面临很高的感染风险，以及更常见的自身免疫性疾病，如1型糖尿病和类风湿性关节炎，身体会攻击自己的细胞。
T细胞激活是免疫系统对感染反应的第一步。在分子水平上绘制这种激活周期对于了解它在哪里可能出错以及治疗干预在哪些点可以影响该过程至关重要。但到目前为止，只映射了激活序列的有限快照，例如在单个时间点查看单元格。这些快照技术也无法捕捉每个阶段存在的细胞亚型的多样性。Open Targets之前的研究表明，与免疫疾病相关的DNA的某些变异与T细胞的激活过程有关1。
在这项新研究中，Wellcome Sanger研究所和GSK的研究人员使用单细胞RNA测序技术2对超过65万个细胞进行了剖析，以绘制T细胞激活过程中每种细胞亚型的基因活动时间。他们确定了受DNA变异调节的基因，这些变异在每个细胞中打开或关闭，从静止状态到T细胞激活期间的三个不同时间点。
该团队确定了参与激活过程的6400多个基因。通过将他们的数据与13种免疫疾病的已知遗传变异进行比较，他们能够找到127个与这些疾病相关的基因，其中一些基因仅在以前未研究过的特定时间点表现出来。
Wellcome Sanger研究所该研究的第一作者Blagoje Soskic博士说：“通过分析T细胞激活期间的多个时间点，我们的研究强调遗传调节可以针对特定细胞状态。可挑剔地讲，我们能够在激活过程中的不同时间将DNA变体与特定基因（特别是细胞类型）的活动变化联系起来。这种前所未有的粒度是更好地了解T细胞激活的关键，为寻求免疫障碍的新治疗提供更深入的数据。”
通过对参与T细胞激活的基因进行编目，这项工作为更深入地了解免疫过程及其在疾病中出错的第一步。后续研究需要单独改变每个基因，并观察这如何影响T细胞的激活过程，以了解其确切功能。这将提供关键的见解，了解免疫过程如何受到DNA变异的影响，以及免疫介导的疾病如何发展。
GSK高级副总裁兼研究主管John Lepore表示：“这项研究已经为我们的早期发现组合提供了信息，提供了我们积极用于选择遗传知情药物靶点以进行进一步验证实验的新颖、丰富的数据集。作为Open Targets的创始合作伙伴，GSK很高兴像这样的研究可以帮助我们进一步了解人类遗传学和免疫学的交叉点，以便我们能够一起领先于疾病。”
虽然这项研究侧重于涉及13种免疫疾病的基因，但生成的方法和数据可用于识别涉及其他疾病的基因。作者希望这将揭示疾病如何与类似的生物过程相关或支撑，并突出遗传风险因素。最终，这项工作为药物发现提供了信息，为免疫介导的疾病创造新的和更好的治疗方法。
Wellcome Sanger研究所该研究的高级作者兼开放目标实验科学总监Gosia Trynka博士说：“T细胞是特别动态的细胞，因此能够如此详细地捕捉其激活过程是一项重要成就。我们的数据将提供对关键免疫系统机制的关键见解，帮助我们了解哪些基因受到影响，什么可能导致疾病，以及哪些因素可能会使患者面临风险。特别是，在这种激活期间，将与免疫疾病密切相关的遗传变异与基因活性的变化联系起来的能力是开发新疗法的关键第一步。”
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