化学疗法结合深入的基因组分析可提高间皮瘤患

作者：杨超月

Dana Ost

图片:Dana Ost, 2018年被诊断为间皮瘤，继续参与PrE0505临床研究。

将免疫治疗药物durvalumab与化疗药物培美曲塞、顺铂或卡铂联合使用，可能为无法手术的胸膜间皮瘤(肺内膜癌)患者提供新的治疗选择。根据约翰霍普金斯金梅尔癌症中心和彭博金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员领导的二期临床试验。在多中心研究PrE0505 (NCT02899195)中，55名间皮瘤患者接受了固定剂量的durvalumab静脉注射，每三周一次，联合培美曲塞和顺铂或卡铂共6个周期。所有患者的中位总生存期为20.4个月，明显长于历史上类似患者的12个月。上皮样肿瘤是间皮瘤最常见的亚型，生存期为24.3个月。化疗中添加durvalumab没有导致任何意想不到的毒性。

这些结果发表在11月8日的《自然医学》杂志上。

研究者还探索了应答间皮瘤肿瘤的基因组和免疫学特征。他们发现病人的癌症存在更多的免疫原性突变(癌细胞的遗传物质的变化可能引发免疫反应对肿瘤),和一个更多样化的t细胞识别和摧毁异常细胞,更有可能有一个良好的临床结果。全基因组分析显示，在应答的上皮样肿瘤中有更高程度的基因组不稳定性。此外，那些易患癌症的基因发生改变的患者，尤其是那些参与DNA损伤修复的患者，更有可能获得长期生存。

“间皮瘤是一种罕见和致命的癌症，治疗选择有限，”研究的主要作者Patrick Forde说，M.B.B.Ch。他是约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心(Johns Hopkins Kimmel cancer Center)胸腺癌临床研究项目的主任，也是约翰霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)肿瘤学副教授。Forde说:“PrE0505研究表明，durvalumab与基于铂的化疗同时进行具有良好的临床活性，而且反应是由恶性胸膜间皮瘤[MPM]的复杂基因组背景驱动的。”“上皮样MPM患者的生存期超过了2年，一些加入临床试验的上皮样MPM患者目前仍未出现肿瘤进展。”

MPM每年影响3万多人，几乎总是致命的。大多数间皮瘤是由于接触石棉和由此引起的胸膜腔(肺内膜之间的空间)的慢性炎症引起的。超过一半的MPM携带与DNA损伤修复相关的基因突变，而BAP1、NF2、CDKN2A、TP53和SETD2等肿瘤抑制基因的失活被认为在MPM的发展中发挥了作用。间皮瘤具有相对较低的突变数量，因此历来被认为是一种低突变驱动免疫原性的肿瘤类型。

“我们的发现不仅指向间皮瘤患者一种潜在的新的有效治疗方法，而且还在分子水平上解释了患者反应的原因，”这项研究的主要作者之一、约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心胸腺肿瘤生物库主任、约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授Valsamo anagnostoou博士说。“我们发现了一些非常独特的特征，这些特征与患者和肿瘤的基因组足迹有关，似乎决定了临床反应。这与对化学免疫治疗有反应的间皮瘤的基因组瘢痕特征和更高程度的全基因组拷贝数变化有关。此外，在易患癌症的基因中有生殖系突变的患者在化疗免疫治疗中表现良好。所有这些发现都有可能转化为治疗间皮瘤患者的新策略。”

该研究的中位随访时间为24.2个月，估计6个月时患者存活率为87%，12个月时为70%，24个月时为44%。客观反应率(ORR)——治疗导致肿瘤明显缩小的患者的百分比——为56.4%。

最常报道的不良事件主要是低级别，包括疲劳、恶心和贫血。所有纳入研究的患者都接受了至少一个周期的durvalumab化疗;48例患者(87%)完成6个周期。

研究人员发现，在总体和无进展生存期(癌症进展或死亡的时间)和观察间皮瘤肿瘤组织学类型的ORR方面存在显著差异。上皮样肿瘤患者的ORR(66%)高于非上皮样肿瘤患者(29%)。同样，上皮样MPM患者的总生存期明显长于非上皮样MPM患者(24.3个月vs 9.2个月)，无进展生存期也明显长于非上皮样MPM患者(8.2个月vs 4.9个月)。

具有高免疫原性突变负荷的间皮瘤对化疗免疫治疗反应良好，特别是在上皮样组。除了癌细胞遗传物质序列的改变，全基因组结构的改变和同源重组缺陷(表明癌细胞中受损DNA修复机制的缺陷)的特征在应答肿瘤中更为明显。癌症易感基因(包括但不限于参与DNA损伤修复的基因)有害生殖系突变的患者接受化疗免疫治疗后，无进展生存期和总生存期明显更长。观察肿瘤微环境(包括正常细胞和肿瘤周围血管,包含免疫细胞,可以影响肿瘤细胞生长和扩散),研究人员发现,肿瘤对治疗周围更多种类的一个特定的免疫细胞,T细胞。