溶瘤病毒概述（一）

作者：张馨予

随着生命科研技术的提高，肿瘤癌症治疗出现了不少新型热门疗法，除了单/双抗、ADC（抗体偶联药物）、PD-1/L1之外，细胞疗法、外泌体、溶瘤病毒等也都成为了该领域的治疗手段。其中，溶瘤病毒（Oncolytic viruses, OVs）因其能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成肿瘤细胞裂解而不影响正常细胞，受到越来越多科研和产业的重视。

溶瘤病毒发展史

OVs是一类天然的或经基因工程改造的，可选择性地在肿瘤组织内复制，进而感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织无杀伤作用的病毒。根据其是否进行过基因改造，主要可以分为两类：一类是野生型病毒株和天然的弱毒病毒株，比如呼肠孤病毒，新城疫病毒等；另一类是经过基因改造只能在肿瘤细胞内进行增殖的病毒，主要有腺病毒、单纯疱疹病毒、牛痘病毒以及麻疹病毒等。

实际上，OVs的发现已经有百年历史，大致可分为3个阶段：野生病毒株发现应用阶段（1904-1990年）、基因改造病毒株研发阶段（1991-2000年）和基因插入及联合治疗增效阶段（21世纪）。

20世纪早期，不断存在病毒感染的肿瘤患者出现病情缓解或痊愈的案例，这引起了研究人员的好奇，随后便诞生了溶瘤病毒的概念及相关研究。

20世纪中后期，研究人员开始使用免疫接种或病毒感染的方式，进行癌症肿瘤治疗并取得一定成效。但由于当时技术有限，临床主要都是采用天然弱病毒株（水痘病毒、麻疹病毒等），这类毒株对肿瘤细胞杀伤能力有限，容易激活宿主免疫系统被清理，还易引发相关的并发症，研究人员难以有效控制病毒病原性。而当时，化疗和放疗又显示出了颠覆性的疗效，使得溶瘤治疗被忽视，研究跌入低估。

20世纪晚期，随着病毒学和基因工程技术的不断发展，研究人员能够对病毒基因进行改造，这大大提高了溶瘤病毒在肿瘤治疗方面的效果、特异性和安全性。之后，溶瘤病毒就开启了肿瘤治疗的新纪元。

进入21世纪，截至目前全球已有至少三款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重组人5型腺病毒）、T-Vec（单纯疱疹病毒）。

溶瘤病毒常用种类

目前，临床上常用的溶瘤病毒种类包括DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒以腺病毒、单纯疱疹病毒以及牛痘病毒等为代表，RNA病毒以呼肠弧病毒、麻疹病毒和弹状病毒等为代表。

来源：浙商证券

其中，以腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒以及麻疹病毒等最为常用。

溶瘤病毒的作用机制

溶瘤病毒（OVs），“溶瘤”顾名思义就是将肿瘤“溶解”（也就是杀死），主要通过感染并选择性杀伤肿瘤细胞和诱导全身抗肿瘤免疫的双重作用机制实现抗肿瘤效果。

溶瘤病毒进入细胞的机制

当前临床中的许多溶瘤病毒对癌细胞异常表达的细胞表面蛋白具有天然嗜性，这成为溶瘤病毒进入肿瘤细胞的有利途径。

溶瘤病毒进入肿瘤细胞的机制

例如，单纯疱疹病毒1型（HSV-1）通过HVEM（疱疹病毒进入介质，又被称为TNFRSF14）进行细胞进入，这些表面受体在某些癌细胞中过度表达，包括淋巴瘤、黑素瘤等各种癌症。麻疹病毒可以利用表面受体CD46进入细胞；CD46通常通过失活免疫系统的补体途径来防止细胞消除，并经常在癌细胞中过度表达。柯萨奇病毒可以通过细胞间粘附分子1（ICAM-1；也称为CD54）和衰变促进因子（DAF；也称为CD55）进入细胞，此类受体在多种多发性骨髓瘤，黑色素瘤和乳腺癌等癌症中可能过表达。

同样的，其他类型的溶瘤病毒也可以通过特异性结合在肿瘤细胞中高表达的表面受体进入肿瘤细胞。另外，利用基因工程改造技术对溶瘤病毒进行修饰，也可以使其靶向性的进入肿瘤细胞。

溶瘤病毒对肿瘤细胞的杀伤机制