晚期胃癌治疗走向何方？《自然》子刊绘出精准

作者：杨超月

▎药明康德内容团队编辑胃癌是全球第五大常见癌症，而中国是世界上胃癌发病率最高的国家之一，中国人口占世界的20%，但是胃癌发病数和死亡数占全球的44%和50%，80%的中国胃癌患者在确诊时已经处于晚期。一周前，被称为香港电影黄金配角的廖启智因胃癌去世，也再次提醒了人们在治疗晚期胃癌方面的挑战。
那么，治疗晚期胃癌，我们应该采取什么样的策略？日前在《自然》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇综述指出，根据不同胃癌患者的分子生物学特征，将他们分为不同的亚型，然后针对患者的不同亚型，开发或使用具有针对性的靶向疗法，正在成为胃癌治疗的新模式。这篇综述提供了支持基于生物标志物优化胃癌患者治疗的证据，并勾画出未来精准治疗晚期胃癌患者的蓝图。

已经获批预测胃癌靶向疗法疗效的生物标志物

对于不可切除或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）癌症患者来说，化疗仍然是大多数患者的标准治疗选择。然而对胃癌分子特征的分析已经产生了三种能够预测靶向疗法疗效的生物标志物，它们分别是HER2表达水平，微卫星不稳定性高（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB），以及PD-L1表达水平。
HER2在15%-25%的胃癌/GEJ癌患者中过度表达，这一生物标志物已经被用于筛选适合接受靶向HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）与化疗联用进行一线治疗的患者。它也被用于筛选接受阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）公司联合开发的抗体偶联药物Enhertu治疗的经治胃癌患者。
MSI-H和高TMB已经获得FDA批准用于筛选适合接受PD-1抑制剂Keytruda二线治疗的患者。而PD-L1表达也已经成为接受Keytruda三线治疗的标准。

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作为在研靶向疗法靶点的生物标志物

除了上述已经获得FDA批准用于筛选胃癌患者的生物标志物以外，目前也有多种其它生物标志物成为靶向疗法的靶点，在临床试验中用于筛选胃癌患者。其中有些靶向疗法已经在临床试验中获得积极结果，有望进一步改善胃癌患者精准治疗的格局。
成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）
FGFR2基因扩增出现在大约5%的胃癌/GEJ癌症患者中，并且可能与不良预后相关。针对FGFR2的单克隆抗体疗法bemarituzumab已经2期临床试验中获得积极结果，与化疗联用，一线治疗FGFR2b阳性，HER2阴性患者时，提高患者的总生存期、无进展生存期和客观缓解率。安进公司近日以近20亿美元的数额收购了开发这一疗法的Five Prime公司。在中国，再鼎医药拥有它在大中华区的开发权益。

▲Bemarituzumab的作用机理（图片来源：Five Prime公司官网）

Bemarituzumab之外，具有高度选择性的不可逆FGFR1-4抑制剂futibatinib目前也在2期临床试验中用于治疗携带FGFR基因变异的实体瘤患者，其中包括携带FGFR2扩增的胃癌患者。
Claudin 18.2
Claudin 18.2（CLDN18.2）是细胞间紧密连接中的一种成分，在健康组织中，它只在胃黏膜上有所表达，但是在多种癌症中广泛表达，包括胃癌/GEJ癌。CLDN18-ARHGAP26/6基因融合在15%的胃癌/GEJ癌症患者中发现。它们通常与预后不良和对化疗产生耐药性相关。
目前有多种靶向Claudin 18.2的靶向疗法处于临床开发阶段。其中的抗体疗法zolbetuximab在2期临床试验中与一线化疗联用，能够在Claudin 18.2阳性患者中改善无进展生存期和总生存期（OS）。而且对患者亚群的分析表明，肿瘤中表达Claudin 18.2超过70%的患者的OS获益更高。目前，这款在研疗法正在两项３期临床试验中接受检验，与化疗联用一线治疗Claudin 18.2高表达患者。这些患者占所有胃癌/GEJ癌患者的30％。