NEJM重磅：最强癌基因靶向治疗新进展

作者：张馨予

原创奇点糕奇点网收录于话题#众病之王癌症3个
有个英国谚语叫“elephant in the room”，直译过来就是“房间里的大象”，不过本义其实是指一些明摆着的问题，由于太麻烦太庞大，没人愿意去解决它。打开冰箱门就往里塞？那是小品开玩笑呐。
而癌症当中，也有这么一头K字打头的大象——号称最强癌基因，而且一度“不可成药”的KRAS突变。靶向最强癌基因，为无数患者争取治疗机会的战役，已经打得如火如荼了。
在近期的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，首个靶向KRAS G12C突变的药物Sotorasib（AMG 510）临床试验最新数据公布：对非小细胞肺癌（NSCLC），Sotorasib治疗客观缓解率（ORR）达到32%，71.2%的患者肿瘤缩小！
由于试验患者此前普遍接受过多轮治疗，Sotorasib的ORR数据和接近90%的疾病控制率（DCR）就更有含金量了。对存在KRAS G12C突变的结直肠癌和其它癌症患者，Sotorasib也有一定疗效，这些数据同步登上了《新英格兰医学杂志》[1]。

NEJM重磅：最强癌基因靶向治疗新进展

KRAS这个最强癌基因，和很多恶性程度极高的癌症发生发展有关，其中最典型的就是胰腺癌的主要类型——胰腺导管腺癌（PDAC），有85-90%的PDAC患者存在KRAS突变，这也是胰腺癌预后极差的一大原因。
在其他常见癌症中，KRAS的分布也非常广泛，比如NSCLC患者约有15-25%存在KRAS突变，结直肠癌当中这个数字能够达到41%，胆管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌当中，也有为数不少的患者能检出KRAS突变。
把全部癌症加在一起统计的话，约有22%的癌症患者存在KRAS突变，相当于每年全世界会新发340万例KRAS阳性的癌症，足足是肺癌新发的两倍[2-3]。这么庞大的患者群体，治疗能够取得突破无疑意义重大。
但KRAS“不可成药”的名号，也不是随便叫的。用科学家的话来说，KRAS的结构“像一个网球”，长期都找不到合适的药物结合位点。直到2013年《自然》上的一篇论文，才揭示了KRAS G12C突变所编码蛋白的第一个弱点。
KRAS G12C蛋白通过结合GTP、GDP两种分子，在激活和失活两种状态之间切换。而在KRAS G12C处于失活状态时，就存在一个药物可以结合的位点，靶向治疗可以趁机把KRAS锁死在“失活状态”，显著抑制它的促癌作用[4]。

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看着是不是很像个口袋？科学家们也这么说
（图片来源：Nature）
Sotorasib正是基于这一思路开发的，它的作用机制也在去年登上了《自然》[5]，并且连续两年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，凭借初步疗效数据赢得满堂彩。本届ESMO年会的疗效数据，则是I期临床试验扩大至129例患者的结果。
这129例转移性癌症患者中，有59例NSCLC患者、42例结直肠癌患者和28例其它癌症患者，患者此前平均接受过3轮系统性治疗，包括化疗、PD-1/L1抑制剂等等，治疗选择非常有限。对这些患者，Sotorasib已经是最后的“救命稻草”了。
由于这是一项I期临床试验，患者接受的Sotorasib治疗剂量也有所不同，但从整体评价的疗效来看，59例NSCLC患者中有19例达到部分缓解，中位缓解持续时间为10.9个月，部分患者仍然在持续接受治疗并获益。

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NSCLC治疗的“瀑布图”
此外还有33例患者，在使用Sotorasib后一段时间内病情未进展，从而使Sotorasib治疗的疾病控制率达到88.1%，患者整体的中位无进展生存期（PFS）则是6.3个月，已经明显优于NSCLC过往的二线、三线治疗数据。
相对来说，Sotorasib用于KRAS G12C突变的结直肠癌患者，整体疗效就要稍差一些，仅有3例患者达到部分缓解，客观缓解率为7.1%，但28例患者治疗后病情稳定。28例其它癌症患者中，也分别有4例和17例达到部分缓解和病情稳定。
对于Sotorasib在NSCLC和结直肠癌中的疗效差异，研究团队在论文中也进行了分析，认为这与两种癌症不同的生物学行为有关，KRAS G12C突变可能不是结直肠癌的唯一驱动基因，未来Sotorasib联合其它的靶向药物，或许能提升疗效。
最新消息显示，Sotorasib的临床III期CodeBreak 200试验已经启动，考验它在NSCLC二线治疗中对比原有化疗的效果。奇点糕相信在未来的肺癌治疗中，不管是单药治疗还是联合治疗，都肯定会有KRAS靶向药的一席之地。
参考资料：
1.Hong D S, Fakih M G, Strickler J H, et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors [J]. New England Journal of Medicine, 2020.
2.Liu P, Wang Y, Li X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2019, 9(5): 871-879.
3.Prior I A, Hood F E, Hartley J L. The frequency of Ras mutations in cancer[J]. Cancer Research, 2020.
4.Ostrem J M, Peters U, Sos M L, et al. K-Ras (G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[J]. Nature, 2013, 503(7477): 548-551.
5.Canon J, Rex K, Saiki A Y, et al. The clinical KRAS (G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity[J]. Nature, 2019, 575(7781): 217-223.
头图来源：Pixabay

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