与VHL基因密切相关的血管母细胞瘤，不懂的来看

作者：杨超月

血管母细胞瘤是一种良性、高度血管化的中枢神经系统（CNS）肿瘤，含有典型的空泡细胞质肿瘤基质细胞。该肿瘤与VHL基因功能丧失有关，并在VHL（von Hippel-Lindau）综合征患者中频繁发生。虽然血管母细胞瘤在世界卫生组织（WHO）CNS肿瘤分类中被分为WHO 1级，但由于其好发于小脑、脑干和脊髓，CNS血管母细胞瘤是VHL疾病患者发病和死亡的重要原因。需要进一步的研究来阐明这种疾病的发病机制，尤其是在散发病例中。了解临床、影像学和病理特征，并考虑相关的鉴别诊断，对于作出正确诊断和指导疾病管理至关重要。本文概述了血管母细胞瘤的主要临床、影像学和病理特征，治疗方式和预后信息，并对用于指导诊断的组织学、免疫表型和分子特征进行了全面综述。

流行病学

血管母细胞瘤在普通人群中并不常见，在所有CNS肿瘤中的占比＜2%，但在原发性后颅窝肿瘤中约占11%。大约70%的病例是散发性的，其余30%为VHL相关家族性病例。据估计，60%-80%的VHL患者一生中会发生CNS血管母细胞瘤，其他VHL相关肿瘤及其常见受累部位包括肾脏的透明细胞肾细胞癌（CCRCC）、头颈部副神经节瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌胰岛细胞瘤、内耳内淋巴囊肿瘤以及附睾和阔韧带囊腺瘤。患者的平均发病年龄因基因亚群而异，VHL相关肿瘤的平均发病时间比散发性肿瘤早20年，VHL相关血管母细胞瘤的平均发病年龄约为29岁，而散发病例为47岁。表1总结了散发性和遗传性血管母细胞瘤的流行病学数据比较。

表1

发病机制

大多数家族性和散发性血管母细胞瘤都与VHL抑癌基因功能丧失有关。VHL综合征是一种常染色体显性肿瘤易感综合征，由VHL抑癌基因的胚系失活突变引起。该基因位于3号染色体（3p25-26）的短臂上。根据Knudson的“二次打击”学说，VHL双等位基因失活在家族性血管母细胞瘤病例中常见。在肿瘤发生之前，一种胚系功能缺失变异在第一次打击时使VHL基因的一个拷贝失活，而在第二次打击时使另一个拷贝功能缺失。功能正常的VHL蛋白（pVHL）参与多种细胞功能，包括细胞周期调节、凋亡和细胞外基质形成。pVHL还通过缺氧诱导因子（HIF）复合物调节细胞缺氧信号传导。在含氧量正常的条件下，HIFα亚基会发生羟基化，产生高亲和力pVHL结合位点。作为多亚基泛素连接酶复合物的一部分，pVHL促进HIFα聚泛素化和降解。相反，在缺氧条件下，HIF复合物可避免羟基化和泛素相关降解。稳定复合物作为转录因子，上调多种生长因子的转录以促进细胞存活。

虽然血管母细胞瘤的发病机制尚未完全了解，但假缺氧假说提出了VHL缺失促进下游肿瘤发生的机制。在这一假说背景下，VHL功能丧失导致HIF复合物调控丧失，而HIF复合物又在缺氧的情况下促进生长因子表达的增加，从而导致血管生成增加和适合肿瘤生长的条件。

HIF非依赖性通路也可能导致VHL综合征和血管母细胞瘤的形成。VHL蛋白还参与其他一些细胞功能，包括调节细胞凋亡、微管稳定、细胞外基质形成和细胞间粘附，这些功能的丧失也可能导致肿瘤的发生。

大多数家族性病例表现出胚系VHL缺失。对散发性血管母细胞瘤的早期研究表明，在少数病例中存在VHL变异，然而最近的研究显示其发生率高达78%。早期对散发性血管母细胞瘤的研究可能由于肿瘤细胞占比低，VHL丢失的发生率被错误地低估。由于在散发病例中只有肿瘤细胞存在基因变异，当肿瘤细胞占样本组织的一小部分时，一些变异可能会被漏检。

与家族性血管母细胞瘤相比，表观遗传抑制可能在散发性血管母细胞瘤中发挥更显著的作用。一项研究发现，33%的散发性血管母细胞瘤中存在VHL启动子甲基化，但没有一例与VHL综合征相关。需要对没有明显VHL变异的散发病例进行进一步研究，以阐明是否存在VHL丢失但尚未检测到，或者是否是其他途径导致VHL缺失。

影像学特征

血管母细胞瘤的影像学研究通常显示边界清晰的强化肿块，从实体到囊性不等，通常表现为囊肿伴强化壁结节（图1）。脊髓肿瘤通常与空洞形成有关。与大脑内的固体成分相比，CT扫描显示等密度信号。通常不存在钙化。在MRI中，血管母细胞瘤往往表现为T1低信号到等信号，T2高信号结节（图1），结节部分有蛇形流动空隙。这些肿瘤经常出现在软脑膜附近。如果存在囊性成分，囊壁很少增强。

与VHL基因密切相关的血管母细胞瘤，不懂的来看

图1

肿瘤细胞形态