耗时二十年、花费近百亿，登革热疫苗研发背后

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

听起来像个科幻恐怖片故事。2015年春天，一队科学家驱车来到广州的一个岛上，从装在卡车上的塑料罐里，释放了超过50万只蚊子。

这并非释放潘多拉魔盒，相反，科学家们放出这些打了“绝育药”的蚊子，是用来稀释种群密度。因为缺乏疫苗和有效药物，他们不得不以此遏制并阻断蚊子传播登革热的通道。

在中国，广东正是登革热多发和重点防控的地区，此前大多数年份，发病例数不会超过1000例。但2014年高达4.5万余例，是上一年总数的30倍。

世界卫生组织（WHO）的数据显示，过去的几十年间，登革热已成为世界发展最快的蚊媒传染疾病，遍及热带、亚热带128个国家和地区，威胁39亿人口。每年估计有3.9亿人感染，重症病人会严重出血，循环系统衰竭，并会有2.5%的患者死亡。

“登革热疫情在过去五十年增加了30倍。科学家们花了旷日持久的时间在研发登革热疫苗。”WHO驻华代表施贺德博士(Bernhard Schwartländer)告诉南方周末记者。

旷日持久一词，用于登革热疫苗研发并不为过。20年、15亿欧元，折合近上百亿元人民币的付出，这还仅仅是法国药企巨头赛诺菲巴斯德（Sanofi Pasteur）一家的研发过程。

不过，“收获果实的时候已经开始。”施贺德博士说。2015年12月9日，这一天，由赛诺菲研发的全球第一支登革热疫苗在墨西哥上市。2016年1月，菲律宾和巴西也相继通过审批。这一严重威胁全世界数千万人健康的疾病即将得到遏制。

根据墨西哥和其他9个参与临床试验国家的数据，如果9-17岁人群的免疫接种率能够达到90%，5年时间里登革热的医疗负担可能降低50%。

着眼未来的疫苗

“这（疫苗研发）是一场艰难而又漫长的旅程。”负责第一支登革热疫苗研发和临床试验的法国科学家Wartel博士（T. Anh Wartel）告诉南方周末记者。

和许多传染病一样，人们一开始低估了登革热的严重性。尽管威胁人口众多，但制药先进的欧洲、美国几乎没有这种疾病，大部分制药公司也不愿意投大量资金去研发主要应用在这些国家的产品。像所有穷国特有的疾病一样，他们本国没有研发能力，无力承付疫苗和接种的费用、公共卫生体系不健全。尽管无药可治，疫苗研发也鲜有人问津。

但很快，随着城市化和地区间人口流动增加，疫情在全球不断升级。科学家们意识到，“几十年后这会成为全球威胁，也包括欧美。”埃博拉就是非常典型的例子，因为该病毒当时仅出现在贫穷的非洲国家，疫苗研发缺乏动力，直到2015年，演变成了一个更广泛的威胁。

作为一种经济又有效的预防控制手段，登革热疫苗的研究历史可追溯到1920年，研究者尝试从感染的埃及伊蚊体内分离病毒研发灭活疫苗。但由于登革热病毒血清型多、致病机理复杂，研发起来困难重重。

上世纪九十年代，赛诺菲巴斯德专门组建研发登革热疫苗的团队，开始了新一轮攻坚。在内部，他们把这称为“着眼未来的疫苗”，主要为满足不同人群尚未被满足的医疗需求（联合疫苗、院内获得性感染、新型传染病等）。

登革热疫苗的研发非常复杂。国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心副主任张军解释，登革热病毒因其抗原不同而被分为四种血清型，抵御其中一种血清型的抗体并不能保护机体抵御其它血清型病毒的感染。实际上，登革热病毒往往会通过第二种血清型来增强其感染，这个过程称为“病毒感染的抗体依赖性增强作用”，连续感染会增加个体患登革出血热及登革休克综合征的风险，还有可能发烧、呕吐及循环衰竭等。

Wartel博士证实了这一点。她回忆，他们上世纪90年代就和泰国玛希隆大学合作开发第一代登革疫苗，并在2001年证明了四价登革热减毒活疫苗的概念。但在2004年，因血清型3的反应原性和减毒效果不理想而失败。

“这非常具有挑战性。”WHO的施贺德博士说，“许多公司都放弃或搁置了登革疫苗的开发。”

但赛诺菲巴斯德始终在寻找“理想的登革热疫苗”，即一次免疫能同时预防4个血清型的病毒感染（四价疫苗），且4个血清型之间的免疫反应均衡，不存在加重疾病的潜在风险。

“公司和团队都没有想过彻底放弃，我们希望全球所有存在登革热问题的地区都能够获得安全有效的疫苗，无论他们身居何处。”Wartel博士回答，尽管历经波折，甚至几次中断，但项目始终存在。

进入二十一世纪，WHO监控到登革热疫情从热带、亚热带地区已经开始向北迁移。各国政府和援助团体终于打开了自己的钱包，一连串旨在测试药物和疫苗的研究正在进行之中。