肿瘤早筛纳入医保，“跑马圈地”时代谁将脱颖

作者：杨超月

　　作者：Nancy

　　近年来，国家政策端对肿瘤早筛领域给予大力支持，相继出台多项重磅政策。2022年4月2日，健康中国行动推进委员会办公室发布《健康中国行动2022年工作要点》，旨在从政策层面推广普及肿瘤早筛，深入构建全国性的肿瘤防治体系。2021年10月15日，卫健委等部门联合发布《关于印发肿瘤诊疗质量提升行动计划的通知》，部署2021—2024年间开展肿瘤质量提升行动计划，明确提出推进肿瘤早期筛查。此外，在多项国家发展规划中都表示，将基因检测作为重点发展的新兴产业，全力推动癌症早诊早治。

　　之所以如此重视肿瘤早筛早诊，与当前我国肿瘤患病人数与日攀升，抗癌形势突出不无关系。据Globocan 2020年数据统计，中国每年新发癌症病例457万例，死亡病例300万例，均居全球首位。据国家癌症中心、Frost & Sullivan数据，我国恶性肿瘤发病人数逐年上升，预计2025年患病人数为520万人，2030年将达580万人。从肿瘤流行病学来看，当前我国肺癌发病情况高居首位，其次是胃癌，而且整体五年生存率均显著低于美国，究其原因即中国癌症患者初诊的晚期比例远高于美国，说明国内肿瘤早筛普及率较低，仍有大幅上升空间。

　　高居不下的患者、艰巨的抗癌任务及国家政策的大力鼓舞，在多重因素交织下国内肿瘤检测市场亟待爆发。据 Frost & Sullivan 数据，国内肿瘤高通量基因检测市场规模由2016年的7亿元至增至2021年41亿元，复合年增长率为41.1%。预计2025年和2030年，市场规模将分别达到 149 亿元和 491 亿元，呈现快速增长态势。尤其是肿瘤早筛早诊市场，在2021到2025年间预计年复合增长率高达100.1%，远超过用药指导，越发向治未病的医疗理念靠拢。这是医学发展的必然趋势。

全球及中美前十大新发癌症(2020)

我国肿瘤基因检测市场规模（2016—2030E）

　　来源：Frost & Sullivan 、世和基因招股书

　　肿瘤基因检测的完整闭环包含四大维度：预防、早筛、诊疗和监测。其中早筛目前涉及的检测癌种有肠癌、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、泌尿肿瘤等。从技术层面可划分为影像学检查、内镜检查、穿刺诊断、组织活检等物理手段、肿瘤标志物检测的生化手段及液体活检的分子诊断。

　　从特点上分析，影像学和内镜检查依赖于专业医师、技师、护理人员经验和设备水平；肿瘤标志物检测的灵敏度、特异性不够，多用于辅助诊断；穿刺诊断侵入性强，多用于术中和术后，早筛应用较少；唯有近年来兴起的液体活检取样简单可重复，泛癌种或单癌种检测均能应对，更能满足众多高风险人群的筛查需求，必将成为未来大规模筛查的主要手段。

　　液体活检是一种非侵入式的血液测试，通过采集患者发病部位的体液，如血液、唾液、汗液、粪便、尿液及分泌物等，监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)碎片以及外泌体（Exosome）。该技术核心在于检测微量核酸变异，包括点突变、染色体结构变异及表观遗传学如甲基化水平分析等，以下重点介绍液体活检技术及相关产品研发进展。

各种肿瘤早筛的技术特点对比

　　来源：中信证券

　　CTC检测

　　循环肿瘤细胞(CTC)是从实体肿瘤脱离进入血液循环的肿瘤细胞，具有很强的活力，有抗脱巢凋亡活性，并有侵袭和转移的潜能。但CTC含量非常极少。Johns Hopkins的研究小组发现，当同时检测到ctDNA和循环肿瘤细胞时，ctDNA的数量是循环肿瘤细胞的50倍,所以能检出CTC的就一定会检出ctDNA，但是检出ctDNA的却未必能找到CTC，因此ctDNA在数量和灵敏度上比CTC更适合成为癌症的生物学指标。

　　为了检测血液中含量极低且微小的CTC肿瘤细胞，有研究者运用ISET联合激光扫描细胞计量仪（结合流式细胞技术、微流控技术、纳米技术）检测CTC，其原理是从外周血细胞中分离肿瘤细胞，再利用LSC（laser scanning cytometry）对已经标记荧光抗体的细胞进行扫描识别，从而准确检测到外周血中所含有的极微量肿瘤细胞。

　　以九强生物入股的中科纳泰为例，它是一家肿瘤早期筛查和个性化诊断服务商，即通过多肽纳米磁珠捕获和分离循环肿瘤细胞的“肿瘤捕手”技术（TumorFisher CTC），高灵敏检测1—5mm肿瘤，再进一步提供预防监控等系列方案。其他见诸报道的还有圣美生物研发的CTC富集分离平台、TellBio开发的CTC检测技术平台、Ikonisys的CTC检测平台、浚慧生物的单细胞检测平台、杭州华得森CTC检测系统、德运康瑞单细胞检测技术、Datar Cancer Genetics的乳腺癌CTC检测、Rarecells开发的分离平台ISET以及塞特生物的差相富集和瘤标免疫荧光染色-染色体荧光原位杂交整合技术检测CTC等。CTC行业整体已步入快车道，新技术推陈出新，捕获效率、捕获丰度不断提高。

　　ctDNA/cfDNA检测

　　来源肿瘤的游离细胞外的DNA(cell-free DNA,cfDNA)就称为ctDNA。血液中cfDNA常维持较低水平，但在急性损伤、感染或较大手术等情况下，其含量会明显升高，肿瘤中cfDNA含量也较高。ctDNA来源包括坏死或凋亡的肿瘤细胞、CTC以及肿瘤细胞产生的外排。由于ctDNA数量较少、需要扩增、检测方式灵敏度较低，使其检测在临床实际应用中面临巨大挑战。目前ctDNA主要检测手段有Sanger法、二代测序NGS、实时荧光定量聚合酶链反应RT-qPCR、扩增受阻突变系统ARMS-PCR、数字PCR(包括磁珠乳液扩增技术BEAMing和微滴式数字PCR）、靶向深度测序技术等。