ASCO中国之声丨樊嘉院士、周俭教授研究团队：更

作者：张馨予

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于2022年6月3日~7日在美国伊利诺伊州芝加哥以线上+线下的会议形式举行。本次会议上，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭教授等领衔的研究团队与鹍远生物共同报道了一种基于血液ctDNA甲基化信号的肝癌早诊方法-HepaAiQ（大会摘要号：Abstract：4103）[1]，研究结果显示HepaAiQ检测性能优异，在健康人群中的特异性为93.4%、肝癌诊断的灵敏度高达87.2%，尤其对于早期肝癌也显示出优异诊断性能（灵敏度为83.2%）。此外，由于HepaAiQ基于更敏感和经济的qPCR检测平台，覆盖人群广泛，有望为众多肝癌高危人群带来更为精准的诊断。

（https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/211138）

研究背景

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全世界常见的恶性肿瘤之一，也是慢性肝病患者最常见的死亡原因。我国是HCC高发大国，在恶性肿瘤中HCC的发病率位居前四，死亡率位居第二，仅次于肺癌（表1）[2]。根据国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据显示：2016年我国HCC新发病例和死亡病例分别约为38.9万例和33.6万例[2]。

表1. 2016年中国癌症新发和死亡前十名

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由于HCC起病隐匿，早期很少出现特殊或明显的症状，70%-80％HCC患者一旦确诊即为中晚期，病程短，预后差，5年生存率仅约为14.1%[3]。如果能够尽早发现，患者将可以得到更有效的手术治疗，据统计早期HCC的5年生存率可高达90%[3,4]。因此，对高风险人群实施早期筛查，可实现早期诊断和早期治疗，从而达到长期生存。

然而，目前HCC仍缺乏有效的早期筛查手段，传统手段的检测性能和可及性制约了临床筛查的有效实施。目前HCC筛查方式主要包括血液学AFP（甲胎蛋白）检测和影像学检查。从目前诊疗路径来看[3,5]，HCC早筛通常联合AFP和肝脏超声（US）对HCC高危人群进行定期筛查，发现异常再进一步考虑CT或者核磁共振检查。

甲胎蛋白（AFP）是目前诊断HCC应用最多的血清学标志物，但仍有近40%HCC患者AFP持续在正常或较低水平，而且妊娠、活动性肝炎、生殖系统肿瘤、胃肠胰腺等其他消化道肿瘤等人群血清AFP也会升高[6]。虽然超声（US）设备简单，价格低容易开展，在临床上广泛应用，但其对早期HCC诊断灵敏度仅47%[7]，且受肝硬化结节干扰，对操作者经验要求较高。即使联合应用AFP和超声检测，对早期HCC的灵敏度也仅有63%[7]，仍然无法满足早期HCC筛查的需求。CT平扫对于极早期HCC（<1 cm）或密度近似正常肝实质的HCC难以显示，且具有一定的放射性[8-10]。MRI虽然性能较超声（US）和CT较大提升，但检测的灵敏度和特异性也存在一定的天花板[10]，且我国人口基数大、经济水平不足，将其作为常规筛查手段也不大现实。

因此，我国迫切需要开发一种适用于广泛人群的有效、经济、实用的HCC早期手段。基于此，本研究开发和验证了一种无创经济的血液ctDNA甲基化检测方法，实现高危人群的早期预警。

研究方法

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图1. 研究设计

研究人员通过MONOD?技术对组织样本进行全基因组简化甲基化测序（Reduced Representation Bisulfite Sequencing，RRBS），初步遴选出HCC特异性相关的甲基化标志物。通过mTitan®对37个HCC组织、26个正常组织、20个白细胞和114个空白对照（血浆）进行RRBS，遴选出数百个HCC特异性相关的甲基化标志物（图2），并以5个有代表性的标志物为例评估其对HCC的检测性能，发现其在HCC甲基化程度显著高于其他样本（图3）。

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图2. HCC特异性甲基化标志物热图

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图3. 甲基化标志物鉴别HCC的性能评估

02 NGS血检模型性能优异，AUC可达0.98以上

研究者对276个HCC和393个空白对照（血浆）进行mTitan?靶向甲基化测序，结果显示该模型性能相当优异，其平均AUC为0.985（图4）。

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图4. HCC特异性甲基化标志物NGS panel性能表现

03 多重PCR检测HepaAiQ模型建立及验证