肿瘤细胞ART1的表达介导非小细胞肺癌免疫抵抗

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

撰文 | 橙子

责编 | 翊竑

免疫检查点抑制剂（ICIs，Immune checkpoint inhibitors）是目前治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC ，non–small cell lung cancer）的标准，但是在临床上，很多非小细胞肺癌患者不响应免疫检查点抑制剂或反应不持久，因此，迫切需要了解肺癌原发性和获得性耐药机制和免疫治疗方法。

近期，来自威尔康奈尔医学院和阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Sandra Demaria，Timothy E. McGraw以及Brendon M. Stiles团队在Science Translational Medicine杂志发表题为Expression of the mono-ADP-ribosyltransferase ART1 by tumor cells mediates immune resistance in non–small cell lung cancer的文章，发现，肿瘤细胞膜表达的单腺苷5 ' -二磷酸 (ADP) -核糖转移酶（ATR1,mono–adenosine 5′-diphosphate (ADP)-ribosyltransferases）和CD8 T细胞浸润降低相关联。表明ART1肿瘤表达是一种免疫抵抗机制，ART1是增强T细胞介导的肿瘤排斥反应的一个可操作的靶点，该研究为抗体介导 ART1 靶向改善肿瘤控制提供了临床前证据。

ART1是一种锚定糖基磷脂酰肌醇（GPI，glycosylphosphatidylinositol）的酶，含有细胞外催化结构域，在包括肺在内的健康组织中低浓度表达。ART1 的靶点有P2X7 受 (P2X7R)，P2X7R是一种嘌呤能2型受体家族的腺苷5 ' -三磷酸 (ATP，adenosine 5′-triphosphate) 门控阳离子通道。NAD诱导细胞死亡（NICD，NAD-induced cell death）是在病理状况下，组织损伤、炎症、或肿瘤发生时，细胞溶质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+，Nicotinamide adenine dinucleotide) 被释放到局部细胞外环境中，作为细胞外 ADP-核糖基转移酶的底物催化 ADP-核糖 (ADPR) 向 P2X7R 转移，激活P2X7R，导致大孔形成，钙不受控制流入以及磷脂酰丝氨酸外化，从而导致 NAD 诱导的细胞死亡。

在这篇文章中，作者首先通过免疫荧光染色和实时定量聚合酶链反应发现人NSCLC细胞系A549、H1650中ATR1的细胞表面：总表达量的比例高于良性支气管上皮细胞BEAS2B。同时，膜性ART1染色的肿瘤较单纯弥漫性细胞质ART1染色的肿瘤更容易出现低CD8 T细胞浸润。使用过表达ART1的NSCLC的小鼠模型也进一步证实了ART1的表达能够保护肿瘤免受T细胞介导的排斥反应这一假设。

接着，为了寻找可能的治疗靶点，作者利用一种针对ART1的单克隆抗体探索了表面ART1的治疗靶向。22C12是一种在筛选中发现的能有效抑制ART1酶活性的抗体，作者成功生成了具有人轻链的完全人源化22C12抗体[22C12 (HuLC)]，并将在体外与原22C12抗体一起进行测试，确定了其结合及抑制活性。在小鼠内肿瘤内注射的22C12抗体后发现，与同型对照组小鼠相比，用22C12抗体治疗的小鼠肿瘤结节更少、更小，证实了22C12的体内抗肿瘤活性。

图1. ART1阻断减小小鼠肺肿瘤结节并促进P2X7R+ CD8 T细胞浸润。

总的来说，这篇文章发现，ART1在人肺肿瘤细胞表面表达，ART1的表达和肺肿瘤中P2X7R+ CD8 T细胞浸润降低相关。在小鼠肺癌和黑色素瘤模型中，肿瘤细胞上的ART1表达促进了CD8 T细胞介导的肿瘤控制的逃逸。使用治疗性单克隆抗体阻断ART1可以减少免疫能力强的小鼠中表达ART1的肿瘤的生长和传播，并促进P2X7R+ CD8 T细胞的肿瘤浸润。

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abe8195

制版人：十一

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