科研 | Science子刊（IF：17.727）：XIAP通过促进细胞的先天免疫反应抑制TNF驱动的肠道炎症和失调

作者：杨超月

导读

X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）的缺乏是X-连锁淋巴增殖综合征2（XLP2）的原因。这些患者中约有三分之一患有严重和难治性炎症性肠病（IBD），但这种发病机制的确切原因尚不明确。本研究中，我们使用XIAP缺陷小鼠来描述肠道炎症的机制。在Xiap−/−小鼠中，我们观察到自发性末端回肠炎和以梭状芽孢杆菌种类减少为特征的微生物失调。我们发现在炎症小鼠中，TNF受体1和2（TNFR1/2）通过靶向表达TLR5的潘氏细胞（PC）或树突状细胞（DC）共同促进回肠炎。利用肠道类器官和体内模型，我们证明TLR5信号触发TNF产生，从而诱导TNFR1介导的PC功能障碍。TNFR2作用于固有层免疫细胞。scRNA-seq鉴定了一个表达TLR5的DC群体，其中Tnfr2的表达也升高。因此，TLR5和TNFR2信号的联合活性可能是Xiap-/-小鼠固有层中DC损失的原因。因此，两种Tnfr1-/-Xiap-/- 和Tnfr2-/-Xiap-/-小鼠都从生态失调和肠道炎症中获救。此外，回肠隐窝的RNA序列显示，在发炎的Xiap-/-小鼠中，TLR5信号被取消，将异常TNF反应与生态失调联系起来。在XLP2患者样本中检测到TNFR2信号驱动肠道炎症的证据。总之，这些数据表明XIAP在介导表达TLR5的PC和肠道DC的恢复力方面起着关键作用，使它们能够维持组织完整性和微生物群稳态。

论文ID

原名：XIAP restrains TNF-driven intestinal inflammation and dysbiosis by promoting innate immune responses of Paneth and dendritic cells

译名：XIAP通过促进潘氏细胞和树突状细胞的先天免疫反应抑制TNF驱动的肠道炎症和失调

期刊：Science Immunology

IF：17.727

发表时间：2021.11.5

通讯作者：Monica Yabal

通讯作者单位：德国慕尼黑工业大学

DOI号：10.1126/sciimmunol.abf7235

实验设计

721650151146865

研究结果

1 Xiap-/-小鼠的回肠炎症取决于微生物组

为了评估XIAP在IBD发展中的作用，我们利用了XIAP−/−小鼠模型。饲养在常规设施中的8至14周龄Xiap-/-小鼠的小肠和大肠的组织学检查显示自发性上皮下绒毛水肿（图1、A和B），特别是回肠末端，上皮增生增加（图S1、A和B）。我们还观察到这些小鼠产生的SI上皮类器官过度增殖（图S1C）。然后，我们量化了沿隐窝绒毛轴长度产生粘液的杯状细胞的数量，并观察到Xiap−/−小鼠显著减少（图1C和图S1D）。此外，相对于野生型 (WT) 动物，Xiap-/-小鼠粘膜中CD3+T细胞的浸润增加（图1D）。这些发现表明，与饲养在同一设施中的WT动物相比，Xiap-/-小鼠的炎症水平增加。

相比之下，在更严格的卫生标准下饲养的Xiap-/-小鼠（以下称为SPF小鼠）未显示任何炎症迹象（图1，A至D）。用异硫氰酸荧光素（FITC）-葡聚糖分析法对上皮屏障功能进行的功能测试表明，常规饲养的Xiap-/-小鼠的上皮通透性增加，但SPF小鼠没有（图1E）。因此，我们怀疑环境/微生物线索触发了Xiap-/-小鼠的炎症。为了验证这一假设，我们还检测了无菌WT和Xiap−/−小鼠（GF-WT/Xiap）−/−) 在使用传统设施的微生物组进行定植之前和之后[GF-post-FMT（粪便材料移植）]（图S1E）。正如预期的那样，GF-Xiap−/−小鼠没有表现出任何炎症迹象，而GF-Xiap−/− FMT后出现绒毛水肿，杯状细胞减少，T细胞浸润增加（图1，A至D）。由于GF-WT小鼠暴露于微生物群中不会引起任何炎症迹象，我们得出结论，在没有微生物群的情况下，Xiap缺乏不足以引起炎症。

因此，我们通过16S测序分析了来自所有饲养设施的WT和Xiap-/-小鼠的盲肠内容物的细菌组成。与WT、SPF-WT和SPF-Xiap-/-动物相比，Xiap-/-小鼠在各组中的细菌丰富度最低，不包括GF小鼠（图 1F 和图 S1G）。这是由于相对于WT 和 SPF-Xiap-/-，Xiap-/-小鼠中的厚壁菌门（尤其是梭菌类中的梭菌群IV和XIVa的几个成员）（图1G 和图S1F）普遍减少。这是值得注意的，因为梭菌多样性和丰度的丧失是克罗恩病 (CD) 患者中常见的微生物特征。

对16S数据的进一步分析表明，来自两个饲养环境的小鼠之间微生物组的关键差异在于存在多个幽门螺杆菌属成员，这些成员仅存在于来自传统环境的小鼠中（图S1H）。映射到幽门螺杆菌属的扩增子序列变体显示出与啮齿类幽门螺杆菌的近似一致性，啮齿类幽门螺杆菌是一种仅在免疫缺陷小鼠中诱导病理学的细菌物种。因此，在Xiap-/-小鼠中，即幽门螺杆菌最有可能引发肠道炎症，正如随附的论文所证明的。

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