EB病毒阳性胃癌肿瘤细胞与EB病毒共进化特征

作者：张馨予

文献分享Genome Med | EB病毒阳性胃癌肿瘤细胞与EB病毒共进化特征

2022-04-15 09:26 来源: 小赛说病理

原标题：文献分享Genome Med | EB病毒阳性胃癌肿瘤细胞与EB病毒共进化特征

2021年北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）白凡研究院和华南肿瘤学国家重点实验室钟茜教授合作在Genome Med（影响因子11.117）杂志上发表了题为“The genomic architecture of EBV and infected gastric tissue fromprecursor lesions to carcinoma”的研究论文。

胃癌全球范围内致死率排名第三，患者五年生存率通常不到40%，其中约10%的胃癌与EB病毒（EBV）相关。相比于EBV阴性胃癌，EBV阳性胃癌（EBVassociated gastric carcinomas，EBVaGCs）具有独特的分子特征，包括PIK3CA高频突变，CDKN2A表达缺失，高甲基化，以及9p24.1扩增等，表明EBV在EBVaGCs的肿瘤发生过程中可能扮演着重要角色。有研究提出，癌症恶化前的遗传变化与EBV感染有关。然而，EBVaGCs肿瘤发生的分子时序以及介导其发展的驱动事件仍待阐述。

该研究对来自于25个EBVaGCs患者的123个样本（包含了唾液，组织形态正常的胃黏膜组织，癌前病变以及肿瘤等多种类型）进行了全外显子组测序，EBV基因组测序以及甲基化测序（图1），从而对EBVaGCs发展过程中肿瘤细胞与EB病毒的基因组特征进行了系统分析。

EB病毒阳性胃癌肿瘤细胞与EB病毒共进化特征

背景

爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 相关胃癌 (EBVaGCs) 呈现独特的分子特征，但 EBVaGCs 的肿瘤发生和 EBV 在此过程中所起的作用仍然知之甚少。

方法

我们对来自同一患者 ( n = 25) 的多个样本 ( n = 123)应用了全外显子组测序、EBV基因组测序和全基因组亚硫酸氢盐测序，涵盖唾液样本和形态正常上皮组织的不同组织学阶段到发育不良和EBVaGC。我们比较了 EBVaGCs 及其前体病变之间的基因组景观，并追踪了每位患者的克隆进化。我们还分析了来自不同组织学类型样本的 EBV 基因组序列。最后，通过体外实验和体内异种移植实验的MTT、IC50和集落形成试验证明了促进肿瘤进化的关键分子事件。

结果

我们的分析显示，从正常组织和低度不典型增生 (LD)到高度不典型增生 (HD) 和 EBVaGCs 的突变负担和EBV负荷增加，并且EBVaGCs晚期发生致癌扩增。有趣的是，在每个患者中，EBVaGCs和HDs都是单克隆的来源的EBV感染，但唾液或正常组织/LDs的EBV菌株与EBVaGCs中的不同。与前体病变相比，肿瘤细胞在启动子区域表现出增加的甲基化，而EBV表现出一致的高甲基化。在EBV感染的细胞中发现了PI3K-Akt 和Wnt途径的显著改变。在EBV阳性肿瘤细胞中这两种途径的联合抑制证实了它们的协同作用。

结论

我们描绘了 EBVaGCs 的 (epi) 基因组进化过程，揭示了EBV在肿瘤和正常组织部位之间广泛的基因组多样性，并证明了 EBVaGCs 中 PI3K 和Wnt 通路的协同激活，为这种疾病提供了新的潜在治疗策略。

EB病毒阳性胃癌肿瘤细胞与EB病毒共进化特征

责任编辑 | 小赛

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