2173，与以往核苷酸，机制创新并有所改进

作者：杨超月

　　在众多慢乙肝药物开发新靶点中，活性位点聚合酶抑制剂核苷酸 (ASPIN)分子ATI-2173无疑是建立在核苷类基础上，具有机制创新并改进的代表候选药物。

　　以往核苷类中恩替卡韦和替诺福韦酯，来自第二届全球慢乙肝药物开发峰会

　　乙肝在研新药ATI-2173，与以往核苷酸，机制创新并有所改进

　　这是一款由临床阶段世界杯2022预选赛积分榜公司Antios Therapeutics自主研发的在克拉夫定（Clevudine）改进基础上，以减少全身暴露风险和靶向肝脏特点的核苷酸。在2022年由全球世界杯2022预选赛积分榜公司围绕慢乙肝创新药物开发峰会上，一份补充进展，提及了更多有关这款在研乙肝新药ATI-2173的开发原理和前景。

　　研究人员介绍，目前慢性HBV感染是一种无法治愈的疾病，多数患者需要终身治疗仪维持病毒抑制。慢性HBV感染的治愈要对cccDNA进行功能控制，cccDNA是持续存在于受感染肝细胞中的稳定的HBV库。目前的核苷（酸）类似物（NAs）如TDF，可有效控制病毒复制，但不靶向cccDNA，很少达到血清学乙肝表面抗原（HBsAg）清除；

2173，与以往核苷酸，机制创新并有所改进

　　开发中活性位点聚合酶抑制剂核苷酸 (ASPIN)，联系上下图可比较区别，来自第二届全球性慢乙肝药物开发峰会

　　在停用包括TDF和ETV在内的核苷类药物后，多数患者会迅速发生病毒学反弹，即使是cccDNA检测不到的患者也是如此；与核苷类组合使用可能对持续抑制HBV复制具有累加作用。克拉夫定显示长期治疗后，抑制HBVDNA、HBsAg和ALT：一项在3期临床试验中评估了接受克拉夫定治疗24周、48周或72周并监测停药96周的患者中的克拉夫定持久性；

　　在治疗96周停止时，35%的受试者持续存在无法检测到的HBVDNA抑制（的受试者中，发现治疗后 HBsAg 从基线持续下降；治疗后HBsAg持续下降表明对cccDNA有影响；

　　克拉夫定制了持续时间（24、48或72周）未观察到非治疗抗病毒活性的差异；仅用24周的克拉夫定治疗，即可实现持续的病毒抑制，这表明cccDNA的半衰期可能比最初认为的要短！（几个月而不是几年）。

2173，与以往核苷酸，机制创新并有所改进

　　克拉夫定化学结构，来自第二届全球性慢乙肝药物开发峰会

　　克拉夫定与核苷类药物联用显示出有效抗HBV活性：通过96周治疗，克拉夫定+阿德福韦的组合使用显示出有效抗病毒活性；在第96周，与30-mg 或 20-mg剂量的克拉夫定单药治疗相比，克拉夫定 20 mg + 阿德福韦 10 mg具有显著更高的病毒学应答率 (P=0.0376)；联合治疗可防止耐药性的出现。

　　ATI-2173是一种克拉夫定改进版，它在体外单独和与其他抗HBV药物联用时，显示出有效抗病毒活性：ATI-2173在HepG2.2.15中的 EC50 值为 0.26 μM，在原代人肝细胞中为 1.31 nM；当与核苷类或衣壳组装调节剂 GLS4结合时，AT-2173表现出对协同活性的附加作用；这些结果表明，AT-2173和其他抗HBV药物可以在联合方案中成功配对。

2173，与以往核苷酸，机制创新并有所改进

　　Antios开发者在设计ASPIN分子在研乙肝候选药物ATI-2173时的设想，来自第二届全球性慢乙肝药物开发峰会

　　小番健康结语：以上已经基本把在研乙肝新药ATI-2173的开发前景的机制介绍清楚，它正在第2期联合其他不同的在研乙肝新药或核苷类的临床开发中。制药公司Antios计划把ATI-2173开发作为慢乙肝组合疗法的基石，怎么理解“基石”，请看上图，来自Antios公司最近一次科学会议上发表的研究信息。有关ASPIN分子的创新作用机制和以往核苷类的差异，也可通过本文详细了解到。

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