肝癌全身治疗方案怎么选？JCO用研究数据说话！

作者：张馨予

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肝细胞癌（HCC）现已被列为全球第三大癌症死亡原因，其发病率持续上升。尽管乙肝和丙型肝炎的管理有所改善，但人们越来越担心脂肪肝与肝硬化发展带来癌的发展，这将使全球病例的不断增加。

在2008年之前，没有任何系统性疗法能够改善晚期肝癌患者的总体生存率（OS）。

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近年来由于新型疗法和各种治疗的适应证在迅速发展变化，治疗种类繁多（如图1），因此制定治疗HCC的标准方法及最佳组合比较困难。

（图1-全球范围内正在开展的III期试验）

近期一篇发表在Journal of Clinical Oncology期刊的研究Hepatocellular Carcinoma:Pick the Winner—Tyrosine Kinase Inhibitor Versus Immuno-oncology Agent–Based Combinations总结了近年来HCC的新进展。

研究概述了目前已批准和正在开发的晚期HCC治疗方案的安全性、有效性和基本原理，目标是为临床医生提供治疗方案上所需的背景知识，揭示了肝癌全身治疗的最佳选择。

HCC全身治疗进展

HCC全身治疗的适用于血管侵犯、肝外扩散、肿瘤局限于肝脏但在局部治疗（经动脉化疗栓塞，Y-90）后发生进展，肝脏中存在弥漫性和/或双叶肿瘤的患者。

在过去几年中，HCC的全身治疗选择发生了显著变化，从使用单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）到免疫治疗与单克隆抗体和TKI的组合。

截至今天，在中国已经获批的一线选择药物包括索拉非尼、仑伐替尼以及阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗。

单药物治疗数据

先一起看看单药物治疗的临床研究数据，研究列举了一些重要的III期试验对肝癌的单药治疗进行的研究，如图2。

与一线试验类似，这些研究集中于Child-Pugh A肝病和ECOG 0或1的患者，但通常包括在一线环境中患有难治性疾病或仅对索拉非尼不耐受的患者。

（图2单药物治疗HCC试验数据）

VEGF靶向/单克隆抗体和免疫治疗

单药的III期研究面临的挑战，以及靶向VEGF轴可能促进免疫反应的有利微环境的证据，为联合治疗铺平了道路。我们以其中一个有代表性的III期研究为例看看临床数据如何：

▌「T+A」组合——IMBrave150研究

IMBrave150是一项全球性III期、多中心、开放性研究，旨在评估接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗免疫联合靶向治疗（「T+A」方案）对比索拉非尼在既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者中的作用。

在经过中位时长15.6个月的随访后，最新分析结果表明，「T+A」方案可降低死亡风险34%，中位总生存期（OS）达到19.2个月，优于索拉非尼。

其安全性也与此前单独用药已知安全性特征一致，未发现任何新的安全信号。

该方法已在中国进行的一项类似的III期研究（ORIENT-32）中得到验证，该研究比较了PD-1抗体信迪利单抗和贝伐单抗生物仿制药（IBI305）与索拉非尼的组合，得出了非常相似的结果。这项研究实现了晚期肝癌治疗的新突破，对中国广大患者而言具有里程碑式的重要意义。

VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗

能增强免疫检查点抑制剂（ICI）活性的靶点，除了VEGF外，还有几个可能相关的激酶靶点，包括FGFR、TAM受体（酪氨酸3、AXL和Mer）、Ig酪氨酸激酶和EGF同源域（Ig酪氨酸激酶和EGF同源域）等等。

临床上开展了一系列VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗组合相关试验。COSMIC-312是其中一个代表性的III期试验：

▌“C+A”组合——COSMIC-312研究