DZD9008，针对EGFR ex20ins的有效抑制剂

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

作者：淼淼

2022年1月27日，美国FDA授予DZD9008突破性疗法认定（BTD），用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者。BTD是FDA的一个新药评审通道，代表了该药物已经有初步证据表明与现有治疗药物相比在一个或多个有临床意义的终点指标上有显著改善。

这标志着该药进入了加速审评通道，大幅缩短产品上市审评的时间，让患者能尽早从这款药物中受益。这也是继2020年12月DZD9008获得中国国家药品监督管理局药品审评中心 “突破性治疗药物品种”认定资格后又一重大进展。

EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的基因突变之一，EGFR经典突变患者（即19外显子缺失突变和21外显子点突变）对现有EGFR-TKI治疗较为敏感，真正实现了长期生存，而在EGFR非经典突变中，EGFR-TKI就变得十分不稳定，时敏感时不敏感。

20ins就是EGFR非经典突变中的最大家族，是继19Del和L858R后第三类最常见的EGFR突变。既往由于PCR对EGFR20ins亚型检出率偏低，甚至做不到覆盖较为常见的几种亚型，而二代测序（NGS）相对更加全面，能够检出各种此前已知或未知的EGFR20ins突变，证实EGFR20ins并非“罕见”。

遗憾的是，EGFR 20ins突变由于20外显子P-环和C-螺旋的构象改变，从而阻止当前EGFR TKI与ex 20ins的有效结合。其中C-螺旋和环构成 20号外显子的激酶区域， 20-ins 突变的位点是762-774 氨基酸区域。目前己发现 122种EGFR20 外显子插入突变，多发生于C螺旋之后的766-775位点（俗称“后插”），少数位于C螺旋的762-764位点（俗称前插）。

一、二代EGFR-TKI发挥作用的机制是与ATP产生竞争性抑制，使EGFR无法获得磷酸进而无法磷酸化，而766-775 区域突变因为插入的残基在C-螺旋末端形成一个“楔子”导致结合 ATP 的“口袋”不能变化，意味着这种突变虽然活化了 EGFR 但不能增加对EGFR-TKI的亲和性，也就对TKI 不敏感。

另外，因EGFR ex20ins 型同野生型EGFR 相似，这也使得正常的组织毒性成为药物开发中的一个令人担忧的问题。2020年WCLC一项针对真实世界中EGFR 20ins患者使用化疗、TKI、免疫治疗的研究显示，EGFR 20ins患者整体的PFS和OS均不如经典EGFR突变患者。

DZD9008 是一种口服、高效、不可逆的选择性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，是针对EGFR/HER2 20号外显子插入突变设计的全球首创小分子化合物，对EGFR 20 号外显子插入突变在内的多种 EGFR 突变和 HER2 20 号外显子插入突变都有较强活性。对已知EGFR突变类型均有效且对野生型EGFR抑制作用较弱（相比野生型EGFR，对T790M突变的选择性达到50倍，对20号外显子插入突变的选择性达到3–10倍）。首选适应症为治疗EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌，目前处于国际多中心II期单臂关键性临床试验阶段。

在2021年ASCO大会上，迪哲生物公布了DZD9008Ⅰ期试验的最新结果，该试验共纳入97例既往接受过TKI治疗的EGFR/HER2 20号外显子插入突变的NSCLC患者，接受DZD9008治疗，剂量为 50 mg- 400 mg, 每日一次。DZD9008最高耐受剂量为400 mg，Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）为300mg每天一次，DZD9008的血药浓度与剂量成正比，半衰期约为50小时，是否随餐对药物代谢没有显著影响。

在300mg每天一次的治疗组中，经确认的客观缓解率（ORR）为41.9％，疾病控制率（DCR）为90.3％。11例患者接受200mg每天一次剂量，ORR为45.5%，DCR为 81.8%。以此看来降低100mg剂量对疗效似乎没有明显影响。数据截止时，该研究的中位缓解持续时间＞3.5月，在23例部分缓解（PR）的患者中，仍有15例患者肿瘤稳定继续DZD9008治疗中。