白三烯受体拮抗剂在临床中的应用

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

白三烯受体拮抗剂(LTRA)是一类非激素类抗炎药，主要通过竞争性结合半胱氨酰白三烯(CysLTs)受体、阻断CysLTs的活性而发挥作用。白三烯(LT)是一种重要的炎性介质，在呼吸道炎症中起重要作用，LT的发现和化学合成作为重大成就，分别获得1982年诺贝尔生理学/医学奖和1990年诺贝尔化学奖。在此基础上，默沙东福斯特研究所经过18年努力，成功研发出LTRA，并于1998年获得美国食品和药品管理局(FDA)批准上市，2000年进入中国。

近10余年来，大量临床试验表明，LTRA针对哮喘等呼吸道炎症性疾病疗效良好，且具有很好的安全性和依从性。但在临床实际工作中，LTRA的应用仍面临着一些尚待解决的问题及挑战，如LTRA在不同呼吸系统疾病的治疗疗程需要进一步规范，尤其是在毛细支气管炎、变应性鼻炎(AR)、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)等儿童常见呼吸系统疾病的治疗中，尚需根据最新研究成果对LTRA的使用达成共识，以此来指导今后的临床实践与研究。鉴于此，中华医学会儿科学分会呼吸学组基于LTRA国内外研究进展及相关数据，在遵循循证医学原则的基础上结合儿科专家临床经验，制定了《白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识》，旨在指导临床使用，更好地使患儿受益。

本共识数据来源包括：(1)Medline数据库截止至2015年10月有关LTRA的文献；(2)Embase数据库截止至2015年10月有关LTRA的文献；(3)Cochrane数据库截止至2015年10月有关LTRA的文献；(4)万方数据库截止至2015年10月有关LTRA的文献；(5)CNKI数据库截止至2015年10月有关LTRA的文献；(6)专家的个人经验与意见。

相应证据等级采用全球支气管哮喘防治创议(GINA)[]标准分为4级：A级证据是从设计良好的随机对照试验(RCTs)或荟萃分析的终点得出的；B级证据是从干预研究的终点得出的，这些研究仅涉及有限数量的患者，包括了RCTs的事后分析或亚群分析或RCTs的荟萃分析；C级证据是由非对照或非随机试验的结果，或是由观察性研究得出；D级证据为专家组基于不满足上述3种标准的临床经验和知识。

1 CysLTs及白三烯调节剂

1.1 CysLTs

CysLTs是变态反应中重要的炎性介质之一，是由细胞膜磷脂中的花生四烯酸经脂氧酶代谢而得到的一组化合物，包括LTC4、LTD4和LTE4，主要由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞合成并释放[]。CysLTs通过与呼吸道炎性细胞、血管内皮细胞、支气管平滑肌细胞、支气管上皮细胞等靶细胞膜表面的CysLTs受体结合发挥生物效应[]，可促进炎性细胞，如嗜酸性粒细胞的迁徙、存活及活化[,]，与其他炎性介质，如IL-13等相互作用放大炎性反应[,]，引起血管内皮通透性增高[]、黏液分泌亢进[,]、支气管平滑肌收缩[]，并与呼吸道组织纤维化和重塑有关[]。

1.2 白三烯调节剂

白三烯调节剂主要通过以下2种途径抑制LT的作用：(1)白三烯合成抑制剂：可在多个环节抑制LT的合成，目前使用的合成抑制剂主要为5-脂氧化酶抑制剂；(2)LTRA：与CysLTs受体选择性结合，竞争性地阻断CysLTs的作用，其代表药物为孟鲁司特，研究报道较其他LTRA更多，临床应用也更为广泛[,]。

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2 孟鲁司特在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用

2.1 支气管哮喘(简称哮喘)

哮喘是儿童最常见的慢性呼吸道炎症性疾病。近年来，我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势。2010年全国城市14岁以下儿童哮喘的累积患病率达3.02%，按此年龄段2.22亿人口计算，全国哮喘患儿达600万以上[]。但目前国内儿童哮喘未控制率达到53%[]，主要与患儿家长对哮喘的知、信、行水平低有关[]。同时，哮喘规范化管理水平较低、未采取合理的治疗方案也是重要的原因之一。

儿童哮喘分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期，在不同的时期应采用不同的治疗方案。孟鲁司特作为重要炎性介质白三烯受体的拮抗剂，从抗炎的角度讲，在哮喘的不同时期均可以发挥作用。对运动诱发哮喘、病毒诱发哮喘、阿司匹林诱发哮喘，孟鲁司特还有其相对独特的作用。

2.1.1 治疗原则

哮喘控制治疗是一个长期、持续、规范化和个体化的过程。在急性发作期应给予缓解治疗，需使用作用迅速的药物缓解症状，如吸入速效β2肾上腺素能受体激动剂；在慢性持续期和临床缓解期应采用预防控制治疗，如吸入糖皮质激素、LTRA等。儿童哮喘的治疗需要长期管理，定期随访，逐步降级治疗至停药。GINA[]、PRACTALL[]和我国儿童哮喘指南[]均明确指出：为使患儿的哮喘症状获得完全控制，病情缓解后仍应持续使用长期控制药物。在某些情况下还可采用预先干预治疗、季节性预防治疗。

2.1.2 孟鲁司特用于哮喘急性期缓解治疗方案