新型病毒载体改善镰状细胞疾病的基因治疗

作者：杨超月

在研究美国国立卫生研究院(NIH)已经开发出一种独特的，改进的病毒载体在基因治疗中使用的镰状细胞病。使用动物模型，新载体被证明支持将纠正基因转移到骨髓干细胞中，其效率比当前载体高十倍。它的承载能力也比传统载体大十倍。

新型病毒载体改善镰状细胞疾病的基因治疗

新的载体可能是治疗痛苦，威胁生命的血液病的一种更为有效的方法，该病影响了美国约100,000个人和全球数百万人。

这项研究于昨天在线发表在《自然通讯》杂志上，得到了美国国立心脏，肺和血液研究所以及美国国立卫生研究院下属的国立糖尿病，消化与肾脏疾病研究所的支持。

镰状细胞病是由β-珠蛋白基因突变导致的血红蛋白结构异常而引起的遗传性血液疾病。这种结构产生的镰刀形而不是圆盘形的红细胞，使其粘在血管壁上，从而导致阻塞，疼痛，贫血，器官损伤和过早死亡。

我们的新载体是镰状细胞疾病基因治疗领域的重要突破。这是一个新兴的障碍，代表了我们生产用于治疗这种破坏性疾病的高容量，高效载体的能力的显着提高。

在基因治疗方法中，研究人员使用病毒载体将治疗性基因传递到宿主骨髓干细胞中，然后再将其引入患者体内。

修饰该载体以携带通常通过抵消遗传突变而具有治疗作用的校正基因。但是，Tisdale说，在设计和有效性方面总有改进的余地。新载体不仅更有效，而且生产起来也更容易，更便宜。

反向结构定向

在过去的三十年中，研究人员一直在以相反的结构方向设计这些载体，这意味着引入载体的校正基因从右向左(或向后)翻译。

由于在称为内含子2的载体中遗传区段的敏感表达，因此需要这种反向定向。此分子成分是高水平β-珠蛋白基因表达所必需的，但是如果它在自然的情况下是左向的，则-正确(向前)方向，在通常的矢量准备过程中将其排除。

迄今为止，使用这些反向定向载体治疗镰状细胞病的基因治疗方法一直令人鼓舞，但Tisdale及其研究小组表示，这种基因翻译过程使载体制备和基因转移效率更具挑战性。

重新设计向量

大约十年前，蒂斯代尔(Tisdale)及其同事开始研究改善β-珠蛋白递送载体的方法。现在，他们设法重新设计了载体，使内含子2保持原样并在正向翻译。

这简化了基因翻译过程，并且在小鼠和猴子中测试了新载体后，与传统载体相比，其治疗性β-珠蛋白基因的递送能力高出六倍。

它的转导效率也提高了十倍，这是载体将校正基因整合到骨髓细胞中的能力的量度。

我们的实验室已经在改进β-珠蛋白载体方面进行了近十年的研究……最终决定尝试一些根本不同的方法，并且奏效了。这些发现使我们更接近于治疗血红蛋白疾病的基因治疗方法。

新载体也显示出了长寿性，在移植后整整四年都保留了下来。

此外，研究人员发现，与传统载体相比，新载体的产量要大得多，从而有可能削减成本并节省大规模工业生产的时间。

该团队写道：“在本报告中，我们描述了一种前向表达球蛋白的载体，该载体保留了内含子2，可实现很高的载体滴度，并能在体外以及在异种移植小鼠和恒河猴HSC中有效转导人HSC。”

下一步

接下来，将需要在美国国立卫生研究院(NIH)专利载体中进行临床试验。估计有27名镰状细胞患者已经接受了使用常规载体的实验性基因治疗。

NIH正在努力通过其治愈镰状细胞计划(Cure Sickle Cell Initiative)加快基因疗法的发展，包括基因编辑，该计划是该组织减少血液疾病负担的大型，多管齐下方法的一部分。