抗生素耐药性新机制研究最新进展（第2期）

作者：杨超月

2018年11月17日/生物谷BIOON/---抗生素的出现，拯救了无数生命。但是细菌对于抗生素产生的耐药性问题也逐年加重，新药研发的速度远跟不上细菌耐药出现的速度。

多年来，由于抗生素的滥用，多种耐药性基因开始在全球蔓延。一旦大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和其它类似的肠道栖息生物产生耐药性，那么对革兰氏阴性菌有很强杀菌作用的多粘菌素（polymyxin）和具有广谱抗菌作用的碳青霉烯类抗生素就是我们仅剩的为数不多的选择。但是令人讽刺的是，在包括中国在内的一些国家，多粘菌素等抗生素常被用作动物饲料的添加剂，因为它能够促使动物更快地长肉，结果导致耐药性细菌甚至超级耐药细菌接连出现。

抗生素耐药性是一个重大的日益严重的全球性问题。根据世界卫生组织的统计，抗生素耐药性在世界所有地方上升到危险的高水平，而且新的耐药性机制出现并且在全球扩散，从而威胁着我们治疗常见性传染病的能力。但是这些细菌耐药性机制是如何发生的，以及我们是否能够预测它们的进化，仍然在很大程度上是未知的。

小编盘点了近期提出的细菌耐药性产生的新机制，以飨读者。这些新机制表明细菌耐药性机制的产生可能远超我们的想象。

1.Science：重磅！发现第三种迄今为止最为有效的细菌抗生素耐药性获得途径---侧向转导
doi:10.1126/science.aat5867; doi:10.1126/science.aav1723

噬菌体是感染细菌并寄生在它们内部的病毒。这些噬菌体能够通过一种称为遗传转导（genetic transduction）的过程将DNA从一个细菌转移到另一个细菌中。这被认为是细菌进化和获得抗生素耐药性和毒力因子的主要手段，其中这些毒力因子加快新的和致病性逐渐增加的菌株出现。到目前为止，人们已经知道两种遗传转导机制：普遍性转导（generalized transduction）和特异性转导（specialized transduction, 也称局限性转导）。60多年来，自从美国科学家和诺贝尔奖获得者Joshua Lederberg发现这两种机制以来，它们一直是遗传转导的唯一机制。

图片来自Science, doi:10.1126/science.aat5867。

在一项新的研究中，来自新加坡国立大学、苏格兰格拉斯哥大学、苏格兰爱丁堡大学和西班牙埃雷拉红衣主教大学的研究人员发现了第三种遗传转导模式。这种称为侧向转导（lateral transduction，也称横向转导）的新模式似乎是迄今发现的最有效的转导手段，能够在极高的频率下将大片段细菌染色体（长几十万个碱基）在细菌之间转移。相关研究结果发表在2018年10月12日的Science期刊上，论文标题为“Genome hypermobility by lateral transduction”。论文通信作者为格拉斯哥大学的José R. Penadés和新加坡国立大学的John Chen。

当噬菌体感染细菌细胞时，它通常以两种方式之一进行繁殖：（1）溶菌周期（lytic cycle），在此期间，噬菌体繁殖并裂解细菌细胞，从而导致新的噬菌体颗粒释放；或者（2）溶原周期（lysogenic cycle），在此期间，噬菌体DNA整合到宿主基因组中并与宿主基因组一起复制。在溶原周期中，某些刺激能够触发噬菌体DNA将其自身从宿主基因组中切除下来，与蛋白一起包装成新的噬菌体颗粒，经历成熟后裂解宿主细胞。溶菌周期和溶原周期中释放出来的噬菌体随后能够感染其他的细菌并转移它们的DNA（除了噬菌体自身的DNA外，也包括来自宿主细胞的DNA）。

相比之下，在这项新的研究中，这些研究人员发现，当噬菌体在它们的生命周期后期延迟切除时，侧向转导就会发生。在这种情形下，噬菌体启动DNA复制，同时它们仍然是宿主基因组的一部分，这会导致多个整合在宿主基因组中的噬菌体基因组出现。随后DNA包装能够在一些噬菌体基因组上启动，从而导致细菌染色体DNA包装和转移到其他细菌，而其他的噬菌体基因组从宿主基因组中切除下来并导致正常的噬菌体成熟。

2.Science：开玩笑？细菌在不接触抗生素的情况下也会产生抗生素耐药性
doi:10.1126/science.aar7981

抗生素耐药性是一种全球性的公共健康威胁，据美国CDC数据显示，其在美国每年会引发超过2.3万人死亡，这与人群抗生素过度使用直接相关，但近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自波士顿大学的科学家们通过研究发现，在并没有暴露在抗生素的条件下，细菌也会产生抗生素耐药性；文章中，研究者阐明了细菌所利用的短期生存技术与长期药物耐受性之间的关联。

在自然界中，细菌能够利用一种外排泵将抗生素和其它毒素排出细胞来保护细胞免受损伤，细胞产生外排泵非常昂贵，其会减缓细胞，破坏细胞膜并消耗大量能量，为了平衡抵御产生外排泵的潜在回报，细菌就必须多样化地使不同细胞表达外排泵来抵消其中的风险。研究者Dunlop说道，我们都知道，细菌细胞的外排泵对于抗生素耐药性的产生至关重要，拥有很多外排泵的细菌不仅能够固有表现出对抗生素较强的耐受性，而且其还会发生突变来获得高水平的抗生素耐药性，外排泵的表达或许就是细菌产生抗生素耐药性的基石。

研究者还发现，细菌更易于出现引发耐药性的突变，尽管细菌并未接触抗生素，为了检测这一论断，研究人员对细菌进行遗传工程化操作使其表达不同水平的外排泵，随后研究者来观察这些外排泵表达、DNA修复酶、MutS以及细菌细胞生长率之间的关系。研究者推测，如果细菌必须永久性地突变其DNA来产生抗生素耐药性的话，那么DNA修复蛋白或许就与这一过程存在关联，研究结果表明，细菌外排泵或与MutS蛋白的表达之间存在一种负相关关联，即细菌决定使用的外排泵越多，细胞中MutS蛋白的表达量越少。

随后研究者分析了细菌细胞生长和外排泵表达之间的关联，细胞生长减缓被认为会诱发细胞遗传物质更多的突变，而实际上外排泵表达的增加与细胞生长减缓直接相关，而并不仅仅是存在关联。研究者El Meouche说道，细菌具有耐药性并不仅仅是因为其表达了外排泵，而是细菌更易于通过上述关联来出现突变，我们阐明了细菌细胞中特定基因表达的变化如何引发后期遗传物质永久性的改变。

3.PNAS：科学家阐明细菌抗生素耐药性发生的新机制
doi:10.1073/pnas.1806005115

日前，一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中，来自蒙大拿大学的科学家们通过研究深入揭示了病原菌对抗生素疗法产生耐药性的新机制。

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