【专家报告】胡永仙教授：CAR

作者：杨超月

【专家报告】胡永仙教授：CAR

　　嘉宾简介

　　博士生导师，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心主任医师，2021年浙江省551工程创新人才。

　　主要从事CAR-T细胞免疫治疗及异基因造血干细胞移植的临床和基础研究。目前主持国家自然科学基金面上项目2项，浙江省重大研究计划和浙江省自然科学基金面上项目各1项。近5年以第一或通讯作者在国际著学术期刊Leukemia、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology& Oncology、Molecular Therapy、Blood Cancer Journal、JAMA dermatology、Blood Reviews等发表高水平SCI论文10余篇。

　　中华医学会血液学分会青年委员

　　中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

　　中国抗癌协会血液肿瘤专委会造血干细胞移植与细胞免疫治疗学组秘书

　　浙江省免疫学会血液学分会青委副主任委员

　　浙江省医学会血液学分会青年委员

　　2022年4月10日，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心主任医师胡永仙教授在“中国数字化肿瘤诊疗产业高峰论坛”细胞疗法肿瘤治疗专场做了主题为《CAR-T细胞治疗恶性血液病新进展》的报告，本文根据专家报告内容整理，并经专家审核确认。

　　随着技术的不断发展，CAR-T细胞治疗已从临床研究进入到真实世界。针对当前的研究进展与真实世界数据的积累，胡永仙教授从四个方面详细介绍CAR-T细胞疗法的特点与优势，并对该疗法在未来的研究及应用趋势进行了讲述。

　　一、CAR-T细胞治疗B系血液病

　　当前，CD19-CAR-T细胞用于治疗终末期急性B淋巴细胞白血病的两年生存率达到83.3%；治疗恶性淋巴瘤其完全缓解率达到87.5%；治疗多发性骨髓瘤，完全缓解率达到93%，其中有些患者在接受细胞治疗前已处于无药可医的地步。鉴于如此疗效，我们可以明晰的看出CAR-T细胞疗法使患者切实获益，对待CAR-T细胞的疗效我们充满信心与期待。着眼于国外的真实世界数据，CAR-T细胞治疗急性B淋巴细胞，一年整体生存率达到72%，一年无病生存率达到50%。

　　此外，由于白血病细胞不仅存在于骨髓、血液中，同时也会出现在例如皮肤、肝脏、脾脏等脏器中，已证实CD19-CAR-T对于髓外复发具有治疗效果。临床研究显示18例中有16例获得了完全缓解。而对于治疗难治性复发淋巴瘤的效果，Axi-cel与Tisa-cel效果类似，总体生存均可达到50%左右。在治疗难治复发套细胞淋巴瘤时，副反应处于可控状态。在对256名难治复发弥漫大B淋巴瘤患者治疗效果的跟踪随访中，研究者发现总体反应率达到73%，完全缓解率达到53%，疗效好且毒副反应小。中国首个治疗难治复发弥漫大B淋巴瘤的效果：反应率达到77.6%，完全缓解率达到51.7%，真实世界研究与临床研究数据高度吻合。

　　在难治复发弥漫大B淋巴瘤中，作为二线方案，Liso-cel比挽救性化疗+异基因造血干细胞移植有更好的预后。CAR-T细胞疗法有望代替移植的治疗方案。近年来，CAR-T也作为一线治疗高危弥漫大B淋巴瘤的疗法，总体反应率达到89%，且不易复发，并对长期预后友好。ZUMA-12是一项II期、多中心、单臂研究，纳入42例高危LBCL患者，其中40例接受了axi-cell治疗，旨在评估axi-cel的疗效和安全性。针对167位患者的随访中，三年后处于完全缓解状态达到60.4%。对于CAR-T细胞治疗淋巴瘤来说，只要达到完全缓解，后续即不需要干预措施，随访观察即可。但需注意的是乳酸脱氢酶高，三个月时未缓解，病情后续可能会进一步发展。CAR-T细胞具有持久的活性与可控的安全性，对于化疗治疗难治或二线治疗后复发的大B细胞淋巴瘤患者，CAR-T相对于传统方法在风险收益方面具有优势。

　　二、功能增强型CAR-T细胞治疗可减少复发

　　目前研究策略主要集中在改造功能原件，敲除免疫抑制分子、敲除免疫检查点、敲入功能增强信号原件、药物联用增强杀伤功能。

　　利用CRISPR/CAS9 技术实现定点整合CAR-T，将CAR基因通过基因编辑的方式直接插入到PD1基因位点，实现敲除PD1的同时引入CAR基因，且该过程不需要慢病毒载体。在实验动物上的临床前研究表明该种改造具备更好的杀伤效果与疗效。

【专家报告】胡永仙教授：CAR

　　临床研究表明，经过改造后， CAR-T细胞耗竭明显减少，淋巴瘤完全缓解率由50%-提高到87.5%，为目前报道之中的最高缓解率，且无病毒随机整合风险，并发症少。通过单细胞分析进一步表明, CAR-T细胞表面抑制剂性分子与耗竭性分子表达明显下降，提示PD-1敲除后，CAR-T细胞在体内杀伤能力与生存时间增长。此外，CAR-T细胞联合达沙替尼可提高杀伤功能。达沙替尼共培养后，PI3K-AKT通路受到抑制，TCF1和E2A表达量明显上调，促进CAR-T细胞向中央记忆型CAR-T分化。

　　三、新靶点CAR-T细胞治疗T系血液病