mRNA技术传递 脂质纳米粒LNP备制应用
mRNA是一种天然存在的分子，带有人类细胞的“蓝图”，可以产生靶标蛋白或免疫原，激活体内免疫反应，以对抗各种病原体。mRNA疫苗利用的是病毒的基因序列而不是病毒本身，因此，mRNA疫苗具有不带有病毒成分，没有感染风险。同时，mRNA疫苗还具有研发周期短，能够快速开发新型候选疫苗应对病毒变异；体液免疫及T细胞免疫双重机制，免疫原性强，不需要佐剂以及易于批量生产，支持全球供应的关键优势。
由于疫苗的关系,mRNA分子为大众所认识，但是很多人却不知道mRNA疫苗的幕后功臣，甚至可以说是整个机理的关键所在，是将mRNA封装并且安全有效地送进机体细胞的脂质纳米粒(Lipid Nanoparticle，LNP)。从技术上来讲，核酸药物的研发主要有三个壁垒：第一个是原料端，包括mRNA原料序列的筛选和修饰；第二个是递送系统；第三个是整个药物的生产工艺。目前采用微流控技术产生脂质纳米颗粒(LNP）, 将mRNA包裹在LNP 纳米颗粒中，再进入人体, 是FDA唯一批准上市的mRNA传递技术，并且已经在世界各地注射上亿剂的mRNA新冠疫苗中采用，其技术的安全性和有效性已经在这次全球的新冠疫情中得到验证。除了Pfizer, Moderna, CureVac以外的药企，也都在积极研发和布局自己的mRNA传递技术平台。国际诊断巨头丹纳赫集团2021年也将加拿大的微流控mRNA传递系统设备供应商Precision NanoSystems(PNI)收购入旗下。
脂质体(Liposome)最早在1961年由科学家Alec Douglas. Bangham和R.W.Horne在显微镜下发现。脂质体是由脂质分子组成的囊泡结构，其脂质双分子层形成疏水外壳和内部的水相空腔，兼具亲水和疏水特性。
这种特性使脂质体成为药物递送的理想载体。1995年，美国FDA批准了第一款脂质体药物Doxil®。Doxil® 通过HSPC/DMG-PEG双组分脂质体包裹药物阿黴素(doxorubicin)用于卵巢癌与乳腺癌化疗，以减低游离药物对其他器官的毒性。
在距离第一款脂质体药物诞生20年后，FDA于2018年通过了Onpattro®的药物许可。Onpattro®是一款通过脂质纳米粒(Lipid Nanoparticle)包裹核酸片段(这里是siRNA)的药物，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的多发性神经病。从有机小分子到生物大分子，这是脂质纳米粒(lipid nanoparticle)在药物递送应用的重要里程碑。
3、核酸脂质纳米粒的作用机理在包裹核酸的脂质纳米粒配方中，起关键作用的是可电离脂质。例如Onpattro®中的Dlin-MC3-DMA(简称MC3)，其pKa值在6.3-6.5之间，这个特性让它在血清的环境中表面电荷基本为中性，有利于细胞将带有核酸片段的脂质纳米粒整个吞进细胞内，形成胞内体(endosome)。 一旦进入细胞后，胞内体的酸性环境使电离脂质的头部质子化并带正电荷，从而与胞内体的内膜融合，释放目标核酸到细胞中发挥作用。
4、信使RNA(mRNA)的脂质纳米粒然而siRNA的成功经验并不能直接复制到mRNA上。只有数十个核苷酸的siRNA与数以千计核苷酸组成的mRNA在质量与结构上有巨大差异，需要搭配不同的可电离脂质才能实现有效封装和递送。关于新型可电离脂质的研究，一直伴随着mRNA的药物开发。科研人员在可电离脂质的碳链中引入酯键，使其更易被生物降解。而调整纳米颗粒中四种脂质的比例可以改变脂质纳米粒在体内的分布。
正是得益于前期关于mRNA的优化和脂质纳米粒的大量基础研究和测试，使得针对Covid-19新型冠状病毒的mRNA疫苗开发，从病毒序列到成功上市只用了短短一年不到的时间。这在从前是无法想象和实现的。在这次针对Covid-19新型冠状病毒的mRNA疫苗上，莫德纳(Moderna)采用了自主开发的可电离脂质SM-102，而辉瑞和BioNTech则从Acuitas公司获得了一种名为ALC-0315的可电离脂质的许可。
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