RET抑制剂selpercatinib的肺癌试验在RET基因融合患者

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

对于以RET基因融合为标志的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在I / II期LIBRETTO-001期临床试验的大多数参与者中，靶向治疗药物selpercatinib具有良好的耐受性，并实现了持久的客观反应或肿瘤缩小据德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员说。

在先前未接受治疗的患者中，客观缓解率(ORR)为85%，至少接受过铂类化学疗法的患者的ORR为64%。对于患有脑转移的患者，大脑中的ORR为91%。

LIBRETTO-001的结果今天在《新英格兰医学杂志》上发表，导致食品和药物管理局于5月批准selpercatinib用于RET改变的肺癌和甲状腺癌。

“基因组导向的精密肿瘤学改变了多种激酶驱动的肿瘤的格局，肺癌是先兆。但是，我们以前没有任何药物被批准专门用于RET融合阳性非小细胞肺癌，”高级作者Vivek Subbiah，医学博士，研究性癌症治疗副教授。“从人类的第一期I期试验到不到三年的FDA批准，证明了这样一个事实：患者从这种治疗中受益匪浅，并且没有有效的选择。”

评估选择性RET抑制剂以解决未满足的重大需求

当包含RET基因的一部分染色体断裂并与另一条染色体重新结合时，就会产生RET融合，从而形成能够促进癌症生长的融合蛋白。RET改变发生在大约2%的NSCLC，10-20%的甲状腺乳头状癌(PTC)和绝大多数甲状腺髓样癌(MTC)中。在所有RET融合阳性癌症中，多达一半转移到大脑。

该试验的共同研究者Subbiah解释说，几种靶向疗法，例如卡博替尼和vandetanib，具有对抗RET改变的辅助活性，但是临床试验发现NSCLC患者只能从这些药物中获益有限。

该研究报告了该开放标签国际试验中纳入的144例晚期NSCLC患者的发现。主要终点由独立审查委员会评估ORR，次要终点包括安全性，颅内反应，反应持续时间和无进展生存期(PFS)。研究者评估的结果与独立评审者的发现没有显着差异。

该试验包括以前未经治疗的患者(39名)和至少接受过铂类化学疗法的患者(105名)。先前接受过治疗的患者的中位疗程为先前的三项疗法，其中包括超过一半的免疫检查点封锁。在这两个队列中，试验参与者分别为57.6%的白种人，32.6%的亚洲人，5.6%的黑人，2.8%的其他人和1.4%的未知数。的平均年龄为61，女性占58.3%，男性参与者的41.7%。

在先前接受治疗的患者中，2%的患者有完全缓解，62%的患者有部分缓解，29%的患者患有稳定的疾病。中位缓解时间为17.5个月，中位随访时间为12个月，有63%正在进行缓解。PFS中位数为16.5个月。

在先前未经治疗的患者中，有85%的患者有部分缓解，有10%的患者患有稳定的疾病。在六个月时，90%的反应仍在进行，分析时既未达到中位持续时间，也未达到中位PFS。

在这项研究中，有11名患者发生了可测量的脑转移。这些患者中有十名(91%)在大脑中看到了客观反应，包括三个完全反应。中枢神经系统反应的中位持续时间为10.1个月。

3级或更高级别的最常见不良事件是高血压(14%)，转氨酶升高(13%)，天冬氨酸转氨酶升高(10%)，低钠血症(6%)和淋巴细胞减少(6%)。由于与治疗相关的不良事件，有4名患者中止了selpercatinib的治疗。

甲状腺癌患者也有强烈反应

在另外的LIBRETTO-001研究中，selpercatinib也显示了对RET改变的甲状腺癌的活性，包括具有RET突变的MTC和具有RET融合的乳头状/间甲状腺癌，其安全性相似。

在MTC患者中，先前未治疗的患者有73%的ORR，接受先前靶向治疗的患者有69%的ORR。在先前接受过治疗的甲状腺乳头状/间甲状腺癌患者中，ORR为79%。这些数据今天也发表在《新英格兰医学杂志》上，内分泌肿瘤和荷尔蒙失调教授Subbiah和Maria Cabanillas博士是共同作者。

Subbiah说：“数据显示，这些患者受益于这种治疗，与多激酶抑制剂和化学疗法相比是安全的。” “继续在前线肺癌和甲状腺癌中实施强有力的分子筛查策略，并具有检测RET和其他基因融合的能力，对于鉴定可能受益于诸如selpercatinib等靶向治疗的患者而言至关重要。”