【科学普及】趣谈基因疗法(第一期)
药学与生命科学领域的文献，前沿，科普与趣闻分享。
▉ 写在前面
近年来，随着人类基因组计划取得超乎预想的进展，基因测序、RNA-seq等技术的突飞猛进，基因疗法（gene therapy）的热度在迅速提高，我们看到一级市场融资升温，单笔投资额加大，我们也看到clinical trials上登记的试验数量也快速增加。已经有不少专业的公众号关注到基因疗法这一领域，写出了很多高质量的文章，很多是碎片化的介绍。笔者开设本专栏的目的，是希望能系统地向读者进行介绍，由浅入深，由整体到细分，在此过程中和各位共同进步。
这个专栏将尽可能用最简单的语言说清楚基因治疗这个领域。笔者不才，如有遗漏或错误，还请批评指正！ 在第一期中，我们将结合NEJM等期刊的几篇综述，初步了解基因疗法。
▉基因疗法的简介
人体疾病的发生主要是由生命活动过程中重要物质代谢失衡或对应信号通路调节失衡所引起，其中，部分疾病是基因表达缺陷造成的对应代谢功能缺失造成。
目前的各种疗法中，不论是物理、化学或生物学的方法，都是通过重要物质的补入或信号通路的控制，将人体恢复平衡状态，或建立起新的平衡，以期减少疾病症状和延长患者寿命。常见的小分子化药和大分子抗体类药物已经取得了很大的成功。但这些药物的发展也面临着很多困境，比如小分子化药有着组织分布、亲和力等等难题，而抗体类药物的作用靶点多位于膜表面，对于胞内靶点甚至是染色体上的核酸靶点束手无策，且为了维持人体稳态，往往需要长期输入治疗性蛋白质，工艺复杂、开发难度大。对于很多患者来说，终身注射是一件很痛苦的事情。
因此，基因疗法作为一种可以实现治疗性蛋白的长期表达和组织特异性表达的治疗方法应运而生，以实现治疗传统药物不能治疗的疾病，或大幅改善治疗疾病的方式。同时，由于可以靶向异常的基因，在一些疾病中，基因疗法也被看作能从根源上治愈疾病。
（近日，Gilead的Tecartus获FDA加速批准，成为第三款上市的CAR-T药物，由于原文献制表时此药并未获批，因此未加入其中）
▉基因疗法的原理
狭义上的基因疗法是指将功能基因递送到患者体内，以矫正或置换治病基因的一种治疗方法。在这种治疗方法中，目的基因被导入到靶细胞（target cells）内，他们或与宿主细胞（host cell）染色体整合成为宿主遗传物质的一部分，或不与染色体整合而位于染色体外，但都能在细胞中得到表达，起到治疗疾病的作用。广义上来讲，凡是采用分子生物学的方法和原理，在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为基因治疗。因此，RNA药物也可以算作基因疗法。
目前，基因疗法作用原理可以分为以下5种：
基因修饰（gene augmentation）：又称基因增补，将外源基因导入病变细胞或其它细胞，外源基因的表达产物能修饰缺陷细胞的功能或使原有的某些功能得以加强，是目前已上市和实验中的基因疗法最主要的作用原理之一。在这种治疗方法中，缺陷基因仍然存在于细胞内。在这一原理下，利用基因疗法具有长期表达和组织特异性表达治疗性蛋白的特点，有两种药物设计思路：（1）将基因疗法作为长效的给药方式，基于治疗性蛋白反向设计基因序列，完成药物设计，例如在wAMD中的应用；（2）将基因疗法作为一种全新的治疗方式，针对过去无法治疗或难以治疗的疾病，从基因出发设计药物，例如Luxtuma、Zolgensma。
基因置换（gene replacement）/基因修复（gene correction）：用正常的基因原位替换病变细胞内的致病基因，或定点导入外源正常基因替代缺陷基因（点特异性修复），使细胞内的DNA完全恢复正常状态。这种治疗方法在设计上最为理想，但技术上仍未突破，操作难度也极大，且用于生殖细胞时伦理争议极大。目前单碱基编辑技术（Base Editing）是该领域的宠儿，但还有一段很长的路要走。
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