基因治疗何时惠及大众（关注·走近“颠覆性技术”⑤）

作者：张馨予

　　制图：张芳曼

　　日前国际学术期刊《自然》发表了一项研究成果：德国一名7岁的儿童因患有交界性大疱性表皮松解症，导致全身80%的皮肤损伤丢失，在接受表皮干细胞基因治疗以后，这名患儿重获健康皮肤并出院，至今正常。

　　在此项研究之前，交界性大疱性表皮松解症尚无彻底的治疗方法，超过40%的患者都活不到青少年时期。可以说，正是基因治疗让这名患儿奇迹般重获新生。这不仅为更多患者带来了希望，也让基因治疗再次引发广泛关注。

　　那么，基因治疗的原理是什么？与常规治疗方法相比有何不同？它是否预示着新医学革命的到来？

　　基因治疗通过基因操作达到治疗疾病的目的，是一种根本性的治疗策略

　　广义地说，基因治疗指通过基因操作达到治疗疾病的目的，既包括基因治疗，也包括基因编辑，以及反义核糖核酸和干扰小核糖核酸等方法；它既可以是对于体细胞的操作，也可以是对于生殖细胞和受精卵的改造。狭义而言，基因治疗现阶段是在体细胞基础上通过载体将外源基因或基因片断引入，以纠正或改善疾病状态，目前主要是针对单基因遗传病和癌症等。

　　基因治疗主要包括体外和体内两种途径。体外途径指通过分离病人的靶细胞（目标细胞），经过体外培养、扩增和基因操作后，再将这些细胞输回体内；体内途径则是将外源基因直接通过载体导入患者体内。相比之下，体外途径的技术难度较小，对于载体的要求较低，安全性较好，但需选择合适的可移植细胞，且面临如何长期保持移植细胞功效等问题；体内途径步骤少、操作简单，然而载体和基因导入后有可能发生免疫排斥和反应，造成安全性隐患，因此技术难度高于前者。

　　同济大学医学院特聘教授高正良介绍说，作为一种根本性的治疗策略，基因治疗的目的是将治疗性基因以一定的方式高效导入所需部位并表达，可以通过致病基因的功能替代、纠正、失活、缺陷或缺失基因的弥补，或者通过导入能增强人体疾病抵抗能力或具有治疗作用的基因，来达到治疗目的。

　　基因治疗的概念最早可以追溯到1963年，分子生物学家乔舒亚·莱德伯格提出了基因交换和基因优化的理念。1972年，生物学家西奥多·弗里德曼等人提出了基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的设问。上世纪七八十年代，基因重组工程技术得到发展，病毒载体出现，使基因治疗的技术体系初步具备。随后，分子生物学和细胞生物学迎来发展的黄金时期，人类也终于迎来了历史上首例基因疗法临床试验。虽然这一基因治疗案例是否成功仍然备受争议——接受治疗的阿莎提·德席尔瓦至今仍需要经常性地接受类似的治疗，以确保基因治疗的持续性，但这一案例在基因治疗发展史上仍然具有里程碑意义。截至2000年，全世界大约有4000名患者参与了500多个基因治疗的临床试验项目。然而，1999年的一次事件却给基因治疗蒙上了一层阴影。那年，18岁的美国男孩杰西·格尔辛格在参与基因治疗项目并接受腺病毒载体注射的4天后，因多器官衰竭死亡。此后的调查发现，格尔辛格很可能死于免疫系统对腺病毒载体的过度反应。

　　高正良认为，基因治疗的发展经历了螺旋式的前进过程。在遇挫—倒退—再前进的过程中，人们对基因治疗的了解也越来越多。进入21世纪以来，基因治疗开始逐渐走出困境，不断有令人鼓舞的成功案例出现——2006年有了第一例成功的癌症基因治疗，2007年开始了眼病基因治疗的尝试……人类终于迎来了基因治疗的春天。

　　基因治疗技术在多种疾病的治疗中展现出巨大潜力，过去一些束手无策的疾病有了治愈的希望

　　近年来，基因治疗的新技术研发和相关临床项目如雨后春笋般涌现，多项基因治疗药物相继在欧美获得批准上市，基因治疗技术在多种疾病的治疗中展现出了巨大潜力——

　　2015年，英国女婴蕾拉·理查兹患有严重白血病，医生为她注射了5000万个经过基因改造的T细胞，用来追踪和杀死她体内的癌细胞。其后，蕾拉的白血病消失了。虽然断定蕾拉被完全治愈为时尚早，但医生认为她的康复仍然是一个奇迹。

　　美国女孩伊芙琳患有I型脊髓性肌萎缩症，这是一种罕见的致死性遗传病。该疾病主要是由于基因突变导致脊髓前角细胞运动神经元功能异常，造成肌肉萎缩和呼吸衰竭，绝大多数患儿活不到20个月。研究人员先在实验室制备了一种携带能编码正常运动神经元生存蛋白基因的九型腺相关病毒，将其注射到伊芙琳的体内。经过治疗，她不仅跨过了20个月的生死关口，健康状况和运动能力也都得到显著改善。