系统性硬化症相关肺动脉高压的临床进-扬州瘦西

作者：巴西vs瑞士让球

　　肺动脉高压（PAH）是系统性硬化症（SSc）的首要死亡原因。尽早发现肺动脉高压，尽早给予合理的治疗，可改善患者的生存预后。2017年美国风湿病学会（ACR）的系统性硬化症专场，来自于布鲁克林卫理公会医院的Ruth Minkin教授从以下几个方面回顾了近3年系统性硬化症相关肺动脉高压（SSc-PAH）临床研究进展。

　　目前仍采用安静状态下心导管测的肺动脉平均压力≥25mmHg作为肺高压（PH）的诊断标准。在PAH的血流动力学定义中，除PH的一般定义外，增加肺毛细血管楔压（PAWP）≤15mmHg以及肺血管阻力3 wood unit。更加强调右心导管检查的重要性，扬州瘦西湖简介降低左心疾病相关PH被误诊为PAH可能。根据2015年ESC/ERS新的肺高压指南，CTD-PAH（包括SSc相关）仍属于第一类PAH。

　　 PAH是SSc患者致命性并发症之一，30%的SSc患者在超声心动图筛查中发现RVSP（40mmHg）升高，尤其是在长病程SSc患者以及长期雷诺现象患者中。其发生的危险因素包括：长病程；发病年龄较大；严重的雷诺现象；严重的指端缺血；孤立的低DLCO50%；FVC%/DLCO%1.6；每年RVSP增加2mmHg；多种自身抗体阳性：抗着丝点抗体、抗U1RNP抗体、抗磷脂抗体、抗内细胞抗体；抗Scl-70抗体缺失。

　　 Ruth Minkin教授回顾了2013年12月在《Arthritis Rheumatol》发表的以专家共识为基础的CTD-PAH筛查及早期诊断的建议。

　　 DETECT研究是第一个基于循证医学证据的早期SSc-PAH筛查研究，在此次专题中被着重提及。其目的在于：（1）建立SSc-PAH早期发现及诊断流程；（2）减少PAH的误诊及漏诊，同时优化右心导管的使用。DETECT是一个横断面研究，共纳入全球18个国家62个硬皮病中心共488名硬皮病患者。其筛查肺高压的流程共分为两个步骤（STEP1STEP2）（图1）。值得注意的是研究中的这两个步骤均是根据风险点的临界值进行评估，而不是单个参数。STEP1包含的参数及其风险值：FVC%/DLCO%（0-5）、扬州瘦西湖简介既往或现在存在的毛细血管扩张症（0-1）、抗着丝点抗体（0-1）、NT-pro-BNP（0-10000）、血清尿酸（2-10）、心电图（电轴右偏）（0-1）。当患者STEP1大于300个风险点，则需进行超声心动图筛查，从而进入STEP2。STEP2包含的参数及其风险值有：右心房大小（0-40）、三尖瓣返流速率（0-5）。当患者在STEP2评估中大于35个风险点，患者建议进行右心导管检查排查肺高压可能。DETECT研究结果发现在PAH风险增加的466例SSc患者中，87例（19%）患者RHC确诊为PAH，轻度PAH患者占64%。与ESC/ERS指南40%的筛查阳性率和29%漏诊率相比，DETECT研究筛查阳性率为62%，扬州瘦西湖简介4% PAH患者漏诊。来自DETECT队列的早期SSc-PAH患者经过3年的随访，发现超过40%患者出现疾病进展，其不良因素有男性、功能耐量及肺功能水平等。这表明即使是轻微的PAH也应该被认为是SSc的高风险并发症，值得临床医生关注。该研究发表在2017年10月的《Ann Rheum Dis》上。

　　目前影像学与CTD-PAH相关的检查有超声心动图、扬州瘦西湖简介肺通气灌注扫描及心脏MR。其中超声心动图是筛查肺高压最常用的无创性检查手段，还可用于预后评估，肺通气灌注扫描主要用于排除血栓栓塞性肺高压。心脏MR是评价右心室重量、容积、右室收缩功能的最准确方法。同时可通过每博输出量、右心室射血分数、左心室和右心室终末舒张期容积等来评估预后。但对于估测肺动脉平均压作用甚微。尽管影像学检查蓬勃发展，右心导管术仍是诊断PAH的必要手段。

　　 CTD-PAH的生物学标志物有NT-pro-BNP、尿酸、肝细胞生长因子（HGF）、扬州瘦西湖简介血管假性血友病因子（VWF）、血清铁、IL-6等。其中NT-pro-BNP与死亡率、血流动力学参数（右房压RAP、平均肺动脉压mPAP、肺血管阻力PVR）、右心功能分级、6分钟步行距离密切相关。血清铁缺乏在SSc-PAH中更常见，提示更差的运动耐力，4年存活率的降低。IL-6作为炎症指标，与死亡率及生活质量相关。

　　已知有内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径三种不同细胞途径参与了PAH的发生。同时，这三个途径也是目前PAH治疗的主要靶点。

　　从1995年依前列醇欧美上市以来，挽救大量危重患者的生命。随着时间的变迁，不同种类及不同剂型的前列环素类似物也相继问世。皮下、静脉、吸入、口服的曲前列尼尔、扬州瘦西湖简介吸入性伊洛前列醇、口服Selexipag均适用于CTD-PAH治疗。扬州瘦西湖简介其中Selexipag的GRIPHON研究共纳入1，156例CTD-PAH患者，且较之前的临床试验采用比6分钟步行距离更“硬”的主要研究终点——第一次临床恶化时间，证明Selexipag能改善患者预后，减少临床恶化，该研究发表在2015年《NEMJ》。这一类药物最主要的副作用有突然停药会导致肺高压在短时间内症状加重、下颌疼痛、腹泻、头痛、面色潮红等。

　　主要药物有非选择性的波生坦和马西替坦，ET-1A选择性的安立生坦。其中波生坦的EARLY研究及马西替坦的SERAPHIN研究均以到达临床恶化事件时间作为主要研究终点。这一类药物主要的副作用有肝功能异常、贫血、致畸等。

　　西地那非和他达那非是目前可应用于CTD-PAH的PDE-5抑制剂。其不良反应有面部潮红、头痛、低血压、鼻衄、肌肉疼痛、昏厥等，大部分为轻度和暂时的。利奥西呱（riociquat）是一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，扬州瘦西湖简介可显著提高患者的运动耐量、血液动力学参数、心功能，延长到达临床恶化的时间（PATENT 研究），另外还可有效治疗CTEPH（CHEST 研究）。Riociquat的适应证包括PAH和CTEPH。在ESC/ERS最新指南推荐的靶向药物和证据级别中：针对WHO功能分级Ⅲ级患者，推荐等级I级的药物包括安立生坦、波生坦、马西替坦、西地那非、他达拉非、利奥西呱、静注依前列醇、吸入用伊洛前列醇、口服selexipag及曲前列尼尔皮下/吸入剂等。针对WHO功能分级IV级病人，静注依前列醇为推荐等级I级，其余药物为推荐等级II级。

　　无论是以到达临床恶化事件时间为主要终点的AMBITION临床研究还是以右心质量及肺血管阻力为主要观察指标的ATPAHSS研究均显示安立生坦/他达那非联合应用效果优于单药治疗。但初始还是序贯联合用药仍存在争议。目前临床指南建议仅在起始治疗策略效果不佳时才考虑联合用药。

　　总之，临床医生必须熟悉不同类型的CTD-肺高压特点，并进行早期筛查及诊断。无论单独还是联合使用靶向治疗药物可明显改善CTD-PAH患者临床症状、提高生活质量,推迟到达临床恶化时间，疗效不佳时应及时调整治疗方案或考虑肺移植。

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