Piezo封神之路（下）

作者：张馨予

　　来源 | 返朴

　　2021年10月4日，诺贝尔生理学或医学奖授予了发现温度觉和触觉受体的两位科学家David Julius和Ardem Patapoutian。在上一篇文章中，我们详述了触觉受体Piezo蛋白的发现经过和分子层面的研究过程。

　　伴随着分子水平研究的兴起，Piezo生理功能的研究亦如火如荼。人们发现，Piezo参与的机械感觉相关的生理过程远比想象的要广。从直观的触觉、本体感觉到生命最基础的细胞分裂、增殖，都有Piezo的身影[1]。而且，不仅限于哺乳动物，在鸟类[2]、斑马鱼[3]、果蝇[4-6]、植物[7-9]等其他物种中，Piezo均参与了机械力传导的生理过程。可见Piezo在进化上的功能保守性和重要性。今天我们将着重从哺乳动物Piezo的生理角色出发，介绍与之相关的生命活动过程。

　　合抱之木，生于毫末——Piezo1与血管功能

　　我们常用蓬勃有力之心脏，汩汩流淌之血液来形容生命力的旺盛。作为载体的血管，无时无刻不接受着血流的冲刷。血液对血管会造成两种类型的力学作用，一种是血流摩擦血管内皮的流体剪切力，一种是血流挤压血管壁造成的牵张力。

　　这些显而易见的力学过程自然被学者们与Piezo联系起来。2014年，英国利兹大学的David Beech与美国Scripps研究所的Ardem Patapoutian课题组均发现：基因敲除Piezo1，会造成胚胎鼠的死亡。胚胎鼠死亡的时间点是妊娠中期，这正是胚胎中血流出现的时间，由此，他们推断是Piezo1的缺失导致了血管发育的异常[10, 11]。

　　研究人员进一步找到了分子水平的解释：血流剪切力可打开机械门控Piezo1通道，使钙离子流入内皮细胞内；钙离子启动下游信号通路，解除内皮细胞的锚定，让它们可以随血流方向迁移、重排并逐步成熟。如此，就启动了血管的发育[10]。

　　此外，在成年鼠体内，血流剪切力打开血管内皮细胞的Piezo1使钙离子内流后，会释放一氧化氮，使血管舒张[12]。小动脉的平滑肌细胞上亦有Piezo1，血流造成的血管壁的牵张激活Piezo1后也会造成钙离子内流。继而，造成血管壁增厚，管腔缩小[13]。同时表达Piezo1和Piezo2的岩神经节和结神经结的末梢会投射到主动脉弓和颈动脉窦的血管壁上，形成血压感受器。在这些神经上同时敲除Piezo1和Piezo2后，会造成小鼠高血压和血压不稳定[14]。

　　血管遍布全身，盘根错节，一个成人的血管总长可绕地球赤道2.5圈——如此巨大而精密的生命机器，竟全起源于Piezo这样微小的蛋白质分子。恰如《道德经》所言：合抱之木，生于毫末。

　　非洲的卡西莫多——Piezo1与红细胞功能

　　力的作用是相互的。既然血管受到血液如此广泛的力学作用，那血液自身必然也受到机械力的影响。血液中含量最丰富的红细胞随血液流动时，不仅会遭受流体剪切力，还有血液渗透压变化带来的细胞膜张力改变，以及通过毛细血管时受到的挤压和摩擦。这些过程会和Piezo相关吗？

　　答案是肯定的。在2012年，学者们发现人类的遗传性干瘪红细胞增多症就与Piezo1基因突变有关。罹患该病的个体的红细胞形态干瘪、易破裂，并且有一定程度的溶血[15]。随后，研究者进一步在鼠的红细胞中发现了Piezo1的表达，并且确定了这一血液病的分子机制：基因突变造成Piezo1功能增强，通道开放的时间异常增加，钙离子内流增多，导致细胞膜上的钙激活的钾通道KCa3.1持续打开，细胞内的钾离子和水持续流出到细胞外，造成了红细胞干瘪[16]。

图1. 正常红细胞和干瘪红细胞（右）丨图片引自Ma, et al., 2018, Cell[9]

　　令人震惊的是，在非洲人群之中，竟然有多达1/3携带有此类突变！导致红细胞功能异常的突变为何能长久存在于基因组中？这让我们联想到镰刀形细胞贫血症：红细胞容易破裂，也许是为了阻止疟原虫在胞内持续生长，从而使个体能在疟疾区生存。事实也正是如此，2018年，Ardem实验室在鼠的红细胞Piezo1上引入这一突变，小鼠确实获得了对疟原虫的抵抗力[17]。

　　雨果曾说：“丑就在美的旁边，畸形靠近着优美，粗俗藏在高尚的背后。”

　　异常的红细胞就像《巴黎圣母院》中的卡西莫多，虽外形丑陋，却有一颗美好的内心，守护非洲人民免于疟疾之患。

　　而这颗心，正是Piezo。

　　破立之间——Piezo1与骨生成和修复

　　骨是一个高度动态的系统，它可以依据自身所受的力来调节质量和强度。例如，网球运动员惯用手的骨密度就高于非惯用手[18]。人若长期处于缺乏力负载的环境下——比如航天失重或长期卧床——骨密度和骨质量都会明显丢失，从而使骨折的风险更大。而骨量的变化和三种细胞密切相关，分别是位于骨表面能产生新骨的成骨细胞、深埋在成熟骨组织内的骨细胞、以及可吸收骨的破骨细胞[19]。

　　在骨组织感受力的过程中，是否也有Piezo的一席之地呢？

　　2019年，两个研究证实了Piezo1在此过程中的关键作用。成骨细胞的前体细胞可响应机械力产生电流，敲除Piezo1后，电流就会消失。在鼠的成骨细胞和骨细胞中特异性敲除Piezo1，鼠的骨形成、骨强度和骨结构都受到影响。并且，敲除Piezo1所导致的骨丢失无法通过增加骨的力负载来恢复。

　　更有意思的是，给野生型小鼠注射一种激动剂Yoda1，特异性地激活Piezo1，能让其长骨骨量显著增加。这提示我们或许可以将Piezo1作为分子靶点，治疗由航天活动或病理原因引发的骨丢失[20, 21]。

　　吐故纳新——Piezo与呼吸系统

　　自2019年12月开始，一种全新的冠状病毒肆虐全球。这种与17年前的SARS病毒同宗同源的病毒同样攻击人类肺部，危重症患者将面临严重的呼吸窘迫[22]。在我们呼吸的过程中，肺部持续受力，肺部呼吸感知和频率的调节自然与肺部的机械力受体密切相关，Piezo在这类感知过程中同样扮演了重要角色。

　　肺泡内皮细胞Piezo1的激活可保护肺泡-毛细血管屏障结构的完整性[23]。因此，将Piezo1作为药物靶点，有可能帮助重症病人避免呼吸机引起的肺损伤。

　　在神经嵴、节状神经节等感觉神经中表达的Piezo2对呼吸的调控至关重要。在这些神经中，Piezo2缺失或突变会造成新生儿呼吸窘迫，或是肺部扩张、呼吸的起始、呼吸节律等异常[1]。例如，分布在肺部的迷走神经可感知肺牵拉而兴奋，并调节呼吸节奏。但在这些神经中敲除了Piezo2之后，迷走神经感知肺牵拉的能力大幅受损，同时造成呼吸异常[24]。

　　呼吸是生命活动的典型特征，我们由此与外部气体世界交互，获得氧气，并排出二氧化碳。每一份呼吸，每一次吐纳之间，都是Piezo赠予我们的生命之礼。

　　触摸世界——Piezo2与躯体机械感觉

　　微风拂面，细雨沾肤，这是轻微的触觉；头悬梁，锥刺股，这是伤害性的机械痛觉；高空走钢丝，这是感知躯体平衡和四肢方位的本体感觉的极致体现。

　　这三类感觉是最直观的机械感觉，统称为躯体机械感觉。躯体机械感觉产生的第一步，是激活背根神经节（DRG）或颅感觉神经节的初级感觉神经。这些神经的一端穿入脊柱，并与下一级神经连接，传递信号到脑部，形成感觉。而神经的另一端则分布到外周感受器里，它们能直接感受到机械力刺激并产生神经信号，这就是躯体感觉的开始[25]。遍及我们全身的外周感受器就是我们日常触觉、痛觉和本体觉的基础。

　　以最大的器官——皮肤为例，背根神经节（DRG）的神经纤维分布到皮下，特化成各类机械感受器。轻触觉感受器需要响应较小的力，是低阈值机械感受器（LTMRs），主要有无毛皮肤（例如手掌）中的特殊细胞（默克细胞Merkel cells）和各类神经末梢小体（鲁菲尼末梢Ruffini ending、梅斯纳尔小体Meissner corpuscle和帕西尼小体Pacinian’s corpuscle）以及有毛皮肤（例如手背）中的特殊细胞（默克细胞Merkel cells）和环绕毛囊的各类纵向和环形针状的低阈值机械感受器。而痛觉感受器往往响应较大的伤害性机械刺激，是高阈值机械感受器（HTMRs）。在皮肤中，它们一般以自由神经末梢的方式存在[25, 26]。本体感觉的感受器最主要分布在肌肉组织中，主要包括肌梭和肌腱中的本体感觉感受器。它们能感受肌肉的牵张，继而反馈四肢方位和躯体平衡的信息[27]。