免疫细胞治疗“新力量：NK细胞疗法

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

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作为一种价值的免疫细胞， NK细胞也逐渐受到关注，在国际上有众多的临床研究进展。NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用。目前，基于NK细胞的肿瘤免疫疗法逐渐被挖掘出来。 今天我们就来聊一聊究竟NK细胞疗法和CAR-NK细胞疗法。

自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞 )，是除 T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，甚至参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生[图1]。

免疫细胞治疗“新力量：NK细胞疗法

图1 NK细胞与其他免疫细胞（ Nat. Rev. Cancer ）

NK细胞来源于 骨髓造血干细胞，属于先天免疫系统的核心细胞，约占血液中所有免疫细胞数量的15%；主要分布于 外周血、肝脏和脾脏。在人体内NK细胞主要特征为CD3−CD56+淋巴细胞群。

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NK细胞的发育和分类

NK细胞在机体内由 CD34+造血祖细胞（HPC）发育而来，是一个连续的过程，共同淋巴细胞祖细胞（CLPs）逐渐下调CD34，上调CD56，促使NK细胞分化与成熟[图2]。

图2 NK细胞的发育（Cell）

NK细胞主要存在于 淋巴结、骨髓、外周血、肺、脾脏、肝脏等器官内； CD56的表达可以分 两个NK细胞亚群， CD56dim和CD56bright，其中CD56- NK细胞具有抗肿瘤细胞毒性，并且两个亚群都能够产生细胞因子。[图3]。

免疫细胞治疗“新力量：NK细胞疗法

图3 NK细胞及亚群在体内的分布（ Cell ）

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NK细胞的生物学功能

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图4 NK细胞的功能（Cell ）

作为人体抗击癌症的第一道防线， NK细胞大多数具有抗肿瘤细胞毒性。NK细胞在防线中的作用主要包括：

NK细胞分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等具有细胞毒性的溶解性颗粒，诱导靶细胞凋亡。

NK细胞表达TNF超家族成员结合相应受体诱导靶细胞凋亡，例如FAS结合FAS配体，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导受体（TRAIL）结合TRAIL受体（TRAILR）。

NK细胞分泌大量细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-10），生长因子（如GM-CSF）和趋化因子（如CCL3、CCL4、CCL5、XCL1），招募巨噬细胞、DC细胞、T细胞等友军协同抗战。

表达Fc受体（CD16），介导ADCC效应。

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基于NK细胞的五大治疗策略

作为抗癌的第一道防线，NK细胞已经成为免疫治疗临床试验中重要的一环，NK细胞最早发现于上世纪七十年代。近年来，基于NK细胞的治疗策略也显现巨大的临床转化潜力。

图5 基于NK细胞的治疗策略

根据设计思路的不同，基于NK细胞的治疗策略分为激活杀伤活化受体和阻断杀伤抑制受体两条路径，细分为五种策略。

细胞因子：IL-2和IL-15，可提高机体内NK细胞活性，但潜在的恶化免疫反应是一个安全问题。

活化的NK细胞：将健康捐赠者的NK细胞在体外以IL-2和IL-15刺激后，再输住到癌症患者的血液中。