2万余字！聚焦肿瘤免疫治疗，《细胞》2021深度解

作者：张馨予

2万余字！聚焦肿瘤免疫治疗，《细胞》2021深度解读与全面盘点

2021-12-09 18:54 来源: 周叔说生活

原标题：2万余字！聚焦肿瘤免疫治疗，《细胞》2021深度解读与全面盘点

译者序

目前，全球范围内最被关注的癌症免疫治疗方向包括以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法、以CAR-T为代表的过继细胞免疫疗法，以及肿瘤新生抗原（Neoantigen）疫苗。自2018年，百时美施贵宝（BMS）公司生产的PD-1抑制剂Opdivo (纳武单抗，简称“O 药”) 以及默沙东公司生产的PD-1单抗 Keytruda (派姆单抗，简称“K 药”) 相继在国内上市后，正式拉开了国内免疫治疗的序幕。

近年来，大量以免疫单药及联合治疗的临床研究在国内外陆续开展，并已取得了多项令人振奋的结果。然而，免疫检查点抑制剂的作用机制比我们想象的更为复杂，受益群体相对有限，大多情况下只有少部分癌症患者能够从中获益，部分患者还可能存在耐药和加速进展的风险。例如，肿瘤细胞自身的遗传特征、肿瘤内部的侵润淋巴细胞的分布特征、抗原递呈细胞的状态等等，均会对免疫治疗疗效、耐药性等产生影响。因此，深入了解影响免疫检查点抑制剂临床疗效及毒副作用的相关因素以及内在机制是让免疫治疗更有效的必要前提。

2021年10月，国际顶尖学术期刊《Cell》发表了一篇极具深度和广度的综述文章，系统总结了过去10年有关免疫检查点抑制剂疗效及耐药性的研究进展，对影响免疫检查点抑制剂疗效、耐药性以及毒副作用的内外因素以及应对策略进行了全面盘点及深度解读。该综述提纲挈领，对未来5-10年的肿瘤免疫治疗基础及临床研究具有重要的指导及参考价值。

本着“让肿瘤免疫更有效”的使命，裕策生物临床转化医学团队对该篇《Cell》综述进行了全文翻译，面向全行业分享！

2021年12月

译者简介

2万余字！聚焦肿瘤免疫治疗，《细胞》2021深度解

主译：李娜

♦ 裕策生物临床转化医学部转化医学经理

♦ 香港中文大学博士、博士后

♦ 香港极具影响力博士后奖获得者（$HK 100万）

副主译：宋姗姗、宋聪聪、毛晶晶、安俊峰

概述

虽然免疫检查点抑制剂（ICB）在癌症治疗方面已取得了前所未有的进展，但仅有一部分患者对其能响应，并且可能导致治疗中止的免疫相关不良事件（irAEs）也是一个棘手的问题。因而，亟需深入了解影响ICB应答和毒副作用的患者内在和外在影响因素。在过去十年，我们对影响肿瘤患者的内在因素（如宿主基因组、表观基因组和免疫）的理解有了很大的进步，对这些因素以及肿瘤和免疫协同进化有了更深入的了解。此外，我们也开始了解急性暴露和累积性暴露（即暴露组）对患者生理和治疗反应的影响（包括内在和外在）。总体来说，这些是当下反应ICB疗效、耐药性及毒副作用的标志性特征，建立在这些特征上为患者寻求临床获益是非常有必要的。

引言

在癌症的发生和发展过程中，肿瘤不断进化并可能呈现出各种机制来逃避肿瘤免疫监视及抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤免疫逃逸的一个主要机制就是免疫检查点通路的参与。在生理条件下，免疫检查点分子调控免疫系统，在感染或其它威胁成功缓解后减弱免疫反应。然而，这些免疫检查点的相互作用也可能参与癌症的发生，越来越多的研究正尝试针对这些相互作用来增强抗肿瘤免疫（Pardoll., 2012; Wykes and Lewin., 2018）。这篇综述总结了过去十年有关免疫检查点抑制剂（ICB）疗效和耐药性的研究进展，描述了不同的免疫检查点和ICB策略，并讨论了在产生ICB耐药的过程中各种宿主内在和外在因素可能发挥的作用，也提供了对ICB毒副作用潜在决定因素的见解。最后，探索了日益增长的诊断和治疗策略，以加强对ICB的应答及消除毒副作用。

免疫检查点及检查点抑制剂策略

3.1 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白质4（CTLA-4）