Cell Metabolism | 氨基酸如何支持免疫（上）

作者：杨超月

氨基酸是维持生命的基本单元，可相互结合生成肽进而合成蛋白质，从而介导细胞功能的发挥，包括免疫细胞。此外，氨基酸还被用于许多其他促进细胞和器官功能的过程，包括ATP的产生、核苷酸的合成以及氧化还原的平衡。免疫细胞对氨基酸有特定的需求，而生长因子刺激和T细胞激活可诱导其快速增殖，从而增加氨基酸转运蛋白的表达，表明该过程需要氨基酸摄取的增强。来自德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Beth Kelly和Erika L. Pearcel两位学者总结了氨基酸代谢促进免疫细胞功能的机制，并对靶向氨基酸代谢如何调节癌症、感染和自身免疫中的免疫反应进行了探讨。相关成果发表于《Cell Metabolism》。

氨基酸的获取与感知

每个氨基酸有其独特的侧链，从而具有不同的性质和功能。哺乳动物利用20种氨基酸进行蛋白质合成，当然在自然界中仍存在更多的氨基酸并影响细胞功能。这其中，9种必需氨基酸不能由人体自身充分合成而需从食物中获取，非必需氨基酸则相反，但在人体对氨基酸的需求超过合成能力时，也会成为必需氨基酸。这种依赖发生在快速增殖的细胞中，需要氨基酸合成蛋白质和增加生物量。鉴于细胞生长和增殖的显著变化是免疫细胞对细胞外环境变化的反应特征，对这些细胞来说，非必需氨基酸可能在免疫反应中成为条件必需的。

氨基酸获取是细胞功能的控制点。氨基酸从外部环境摄取依赖于转运蛋白，而在细胞内被循环利用并为其他氨基酸提供功能基团，如谷氨酰胺通过转氨和转酰胺作用为其他氨基酸提供氨基，蛋氨酸在蛋氨酸循环中代谢为半胱氨酸。溶酶体也含有氨基酸转运机制，可作为细胞内氨基酸库，对细胞功能很重要。溶酶体组氨酸转运蛋白Slc15a4是浆细胞样树突状细胞(pDCs)产生Toll样受体(TLR)诱导的I型干扰素(IFN-I)和B细胞产生IFN-I和免疫球蛋白(Ig)G所必需的。这种溶酶体氨基酸储存可能诱导自噬，从而促进长寿，部分是通过拮抗衰老相关CD8+T细胞功能的下降及对感染和癌症的免疫反应。溶酶体储存为细胞提供氨基酸库，当蛋白质合成恢复时，这些氨基酸可以被调动起来，而自噬可能在这种情况下增加氨基酸的可用性。氨基酸可以选择性地释放以驱动特定的基因表达程序，从而适应长期的饥饿或营养恢复，例如通过影响表观遗传修饰。

氨基酸转运蛋白调控免疫细胞功能。通过转运蛋白摄取氨基酸是一个严格调控的过程，对免疫细胞的激活和功能至关重要。不同类型免疫细胞表达的转运蛋白和受体的种类繁多，而CD4+和CD8+ T细胞的蛋白质组学分析阐明了抗原和细胞因子的刺激如何改变氨基酸转运蛋白的表达，从而改变营养摄取，特别是激活T细胞的效应功能。与未成熟的CD8+ T细胞相比，在细胞因子如白介素(IL)-2存在的情况下通过T细胞受体(TCR)激活的CD8+ T细胞会增加细胞表面Slc1a5和Slc7a5的密度。激活的T细胞需要氨基酸的供应来支持增殖，这种激活依赖的转运蛋白表达的增强保证了细胞可以根据需要获取这些营养物质。转运蛋白的表达水平也会影响T细胞功能。激活的CD4+和CD8+ T细胞表达类似的营养转运蛋白，CD4+ T细胞的转运蛋白拷贝数更低，营养转运更少。这一差异，以及相比CD8+ T细胞，活化的CD4+ T细胞的核糖体水平和翻译机制更低，可能是因为CD4+ T细胞比CD8+ T细胞的细胞质量和增殖能力更低。此外，经典和替代巨噬细胞的激活依赖于通过阳离子氨基酸转运蛋白(CAT)2 (Slc7a2)摄取的精氨酸，而静息状态的巨噬细胞可能是通过CAT1 (Slc7a1)利用y+ L (Slc7a6, Slc7a7)系统摄取精氨酸。可以说先天免疫细胞的激活依赖于氨基酸转运蛋白活性的重塑。

多种信号通路反过来控制转运蛋白的表达。Myc是一种驱动T细胞活化的中央转录因子，能增加CD4+和CD8+ T细胞的Slc1a5、Slc7a1、Slc7a5、Slc38a1和Slc38a2。Myc 缺乏通过降低这些转运蛋白的表达来阻断活化的T细胞生长。细胞因子对T细胞生长和增殖的不同影响是由转运蛋白的差异调控和信号通路的使用造成的。IL-2促进CD8+效应T (Teff)细胞的形成和生长，而IL-15则是体积较小的CD8+记忆T (Tmem )细胞的形成所必需的。与IL-15相比， IL-2刺激的T细胞有更高的CD98 (Slc7a5/Slc3a2)表达，并增加氨基酸摄取和蛋白质合成。这些作用依赖于IL-2培养的T细胞中持续的磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）信号，而IL-15培养的细胞中则依赖更短暂的PI3K信号。当然仍需要更多的研究来了解细胞因子是如何通过调节氨基酸转运蛋白从而控制免疫细胞生长的信号通路活性和动力学。