为临床研究开发「分子工具」，提高靶向药物的

作者：张馨予

　　1 月 22 日，由 DeepTech 携手络绎科学举办的“MEET35：创新者说”论坛暨“35 岁以下科技创新 35 人”2021 年中国线上发布仪式成功举行。来自科学界和产业界的人士在云端共同见证了新一届中国青年科技领军人物登场。

　　DeepTech 旗下生命科学垂直媒体“生辉”邀请到“创新 35 人” 2021 中国入选者斯坦福大学化工系助理教授高小井，围绕他开发的“CHOMP”、“RELEASE”和“RADAR”等新型分子工具，以及分子工具在医疗领域所带来的影响等方面进行了深入交流。

　　作为“先锋者”入选的高小井，一直专注于分子工具的研究和探索，用以控制和研究神经元和免疫细胞彼此及其与环境之间的通信，因其在创新分子工具研发领域取得突破性成果，成功入选“创新 35 人”。

　　获奖时年龄：34 岁

　　获奖时职位：斯坦福大学化工系助理教授

　　获奖理由：从管窥果蝇神经元之奥秘，到打造人类细胞的通信回路，他通过创新分子工具来探索和修复生命系统。

　　高小井一直致力于分子工具的研发，用以控制和研究神经元和免疫细胞彼此及其与环境之间的通信。

　　他先前在运用遗传工具分析果蝇嗅觉行为时开发出一种名为“TRIC”的工具，能基于神经元的活性对其进行遗传操纵，弥补了传统工具或依赖损伤性的手术，或记录时间范围过短的缺陷。如今，TRIC 早已被果蝇研究者们广泛使用。

　　在博士后阶段研究合成生物学时，他开发出一种名为“CHOMP”的平台工具，能够实验多种多样的蛋白回路，运作也变得更加可靠、更易预测。近期，高小井实验室又开发了新的平台工具“RELEASE”和“RADAR”，实现了对“Ras原癌基因”的探测以及 RNA 探测等。

　　除此之外，基因驱动技术虽然非常强大，但同时伴随而来的物种灭绝等生态灾难问题却令人担忧。高小井在分子工具领域的专长还可应用于基因驱动领域。他开发出一种基因“制动”元件，成功设计出了世界上首个基于 Cas9 基因驱动的反制实验，可以破坏基因驱动原件并将其转变成制动元件，使基因的传递变得可控。

　　高小井的理想是能够以与其他工程学领域相当的精度来调控人体细胞，从而为癌症和神经系统疾病等提供创新疗法。

　　“想通过数学模型来描述这个世界”

　　谈及选择“分子工具”这个研究领域的初衷，高小井表示，“我从高中开始就对定量的方向和方法比较感兴趣，想通过数学模型来描述这个世界。在求学的过程中，我发现生物学领域有很多没有解决的问题。”

　　从北京大学生物系毕业之后，高小井来到斯坦福大学读生物学博士。从博士后研究工作开始，他便转向了神经生物学领域，试图通过数学模型的方法来研究神经回路、行为等一系列问题。

　　在研究过程中他发现：

　　其一，能做的生物实验和数学模型并没有得到很好的衔接；

　　其二，缺少开展实验所需要的“分子工具”，这导致实验受到很多条件限制。

　　“从这个角度考虑，我在做博士后的时候就开始专门研究‘分子工具’，不再是研究具体的问题，而是为医学科研工作者（在开展研究过程中）提供所需要的工具。”高小井说道。

　　在CHOMP平台实验蛋白回路更为可靠

　　与传统生物工程相比，合成生物学的先进之处在于对工程设计原理的系统性应用，依据工程设计原理对天然存在的各种酶或调控分子等进行简单化、模块化地处理，从而设计出各种功能元件。

　　“相较于传统生物技术一次只能工程化一个分子（或一种分子），合成生物学一次能够工程化多个分子，而且这几个分子还可以相互作用（类似于电脑电路板上各个电子元件之间相互作用），一起在细胞里实现各种功能。”高小井指出，“一般采用转录因子作为合成回路的基本元件。转录因子，比如蛋白DNA（一种能够结合到DNA上的蛋白），能够控制DNA生产蛋白。”

　　对于细胞而言，DNA是至关重要的携带遗传信息的分子。据了解，基因组包含两类遗传信息，其一，是基因组DNA序列所带来的遗传信息，这也是传统意义上的遗传信息；其二，是基因组DNA的修饰，是表观遗传学信息，它提供了在时间和空间维度去应用DNA遗传信息的指令。“由于表观遗传修饰的存在，原本是想在细胞里进行元件的测试，结果细胞对元件进行了修改，最终导致回路的运作变得不可控。”高小井说道。

　　与此同时，考虑到这项技术最终的应用场景是在临床用于病人体内，显然，这和在实验室中纯粹地平台搭建是完全不一样的，面临着两大挑战：

　　其一，回路包含的元件越多，其体积也就越大，但现阶段依然难以把较大的分子置入人体细胞；

　　其二，回路需要与人体自身蛋白分子具有绝缘性，以保证信号不泄漏。

　　对于第二点，常规的方法是采用一些非人类蛋白来实现回路，这类蛋白和人类蛋白具有天然的绝缘性。然而一旦把非人类蛋白置入人体内又会导致另外的问题：触发人体的免疫机制，导致回路无法正常运作。

　　“所以，现阶段的研究中遇到的一个挑战，是如何开发设计一些回路元件，做到既能和人体蛋白分子绝缘，同时又能避免被人体免疫系统消灭。”高小井总结道。