新型抗新冠药物突破：中天上海广效抗新冠小核

作者：张馨予

新型抗新冠药物突破：中天上海广效抗新冠小核酸药物SNS812在国际权威期刊EMBO Molecular Medicine发表结果

2022-02-24 19:20 来源: 梦想家聊生活

原标题：新型抗新冠药物突破：中天上海广效抗新冠小核酸药物SNS812在国际权威期刊EMBO Molecular Medicine发表结果

编者按:

新冠病毒(SARS-CoV-2) 变异株持续出现，改变了新冠肺炎大流行的趋势，也为疫苗策略的长期效益带来不确定性。解决之道，开发广效性抑制新冠变异株的新疗法至关重要。

有鉴于此，中天上海研发了一种吸入式小核酸新药SNS812 (C6G25S) ，可涵盖目前99.8%的新冠病毒变异株，细胞试验显示，SNS812 能有效抑制包含Alpha,、Delta、Gamma 及Epsilon等主要变异株，且IC50达到皮摩尔 (pico-molar) 等级。

此外，在K18-hACE2转殖基因小鼠的实验中，SNS812预防性投药，能完全抑制小鼠肺部活病毒的产生，治疗性投药亦可降低肺部96.2%的活病毒量，同时避免新冠导致的肺泡损伤、肺血管栓塞与肺脏免疫细胞浸润。这些数据显示， SNS812 不仅是一种全新的治疗方式，也是对抗新冠肺炎疫情的有效手段。

新冠仍在肆虐，病毒持续突变

小核酸药物被寄予希望

根据WHO及各国报道数据，截止2022年2月22日，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2，后称新冠病毒）已经感染全球4亿多人，造成超过580万人死亡。疫苗虽已问世，但 Delta变异株导致的突破性感染仍带来了新一波的大流行。数据显示，疫苗在新冠疫情初期有效阻断了病毒的感染，其中辉瑞、阿斯利康和莫德纳的疫苗有效性分别达到70.4%、95%及 94.1%[1-3]。

然而，令医学界忧心的是，在Beta、Delta与奥密克戎等变异株肆虐下，无论疫苗、治疗用中和抗体，或是康复期病人血清的有效性皆出现显著下降，也连带造成突破性感染的发生。一些新的技术手段开始在新冠领域得到探索探究，其中就包括极具有开发潜力的小核酸药物。

图1. 国外疫情数据，截止至2022年2月22日

利用RNAi技术对抗COVID-19具有得天独厚的优势——它靶向的是RNA，而新冠病毒恰恰是一种RNA病毒。但多数已发表研究都只透过细胞实验验证siRNA的设计与效果，唯有两个团队成功用动物模型中证明其疗效。

其中来自澳洲及美国的团队利用脂奈米粒[4]，俄罗斯团队则使用正电荷树枝状聚合物[5]帮助递送，然而，这些使用了复杂递送系统的药物，其病毒抑制力皆远不如SNS812显著。此外，脂奈米粒与正电荷树枝状物都是可能诱发免疫或细胞毒性的巨分子结构，不仅影响用药的安全性，也加大药物生产的难度与成本。

早期的报告指出，经鼻腔直接滴入未经修饰的siRNA就能有效抑制小鼠呼吸道的病毒感染，且不需其他载体或转染试剂的帮助。这种借由鼻滴与气雾，直接传递siRNA到呼吸道的方式已被广泛研究与验证[6,7]，充分显示将siRNA药物直接传递到呼吸道的潜力。此外，这些早期研究皆使用未经修饰的siRNA，故容易被核酸酶降解，并诱发先天性免疫活化。这些缺点不仅影响了药物效果，也限制了临床用药的安全剂量。

有鉴于此，中天上海和台湾合一生技成功开发全修饰的siRNA新药 SNS812，修饰后不仅稳定性大幅提升，脱靶率显著下降，更显示出高度的安全性及低致免疫性。目前SNS812已经取得积极的临床前试验结果，也是首项成功将全修饰siRNA以鼻滴与雾化方式，用于动物新冠(包含Delta变异株)感染的研究。

图2. SNS812作用机制流程图

SARS-CoV-2与宿主细胞上的 ACE2 受体结合并诱导内吞作用。细胞膜上的TMPRSS2蛋白会对病毒刺突蛋白进行切割并触发膜融合反应，随后释放病毒 (+)RNA基因组进入细胞。当病毒 (+)RNA劫持宿主的核醣体后，会制造病毒RdRP聚合酶以开始病毒复制。