今日《科学》揭示新冠病毒主要蛋白酶晶体结构

作者：杨超月

具有传染性的新冠病毒（SARS-CoV-2）仍在蔓延，全球范围内每日确诊人数和重症人数还在上升，疫情令人揪心。世界各地的科研人员以实验室为战场，正在寻求方法阻止病毒繁殖。

顶尖学术期刊《科学》今天正式上线了一篇有关设计抗新冠病毒药物的研究论文。来自德国吕贝克大学（University of Lübeck）的科研团队，利用高强度X光源，对SARS-CoV-2的主要蛋白酶及其与抑制剂相结合的结构做出深度分析。这一信息对于开发出更有效的药物抑制病毒复制，有着重要的指导意义。

冠状病毒的遗传物质是RNA，从RNA翻译为多蛋白体的过程中，主要蛋白酶（Mpro，也被称为3CLpro）具有处理多蛋白体的功能，是病毒生活周期中必不可缺的部分。因此，抑制Mpro的活性可以阻止病毒的复制。此外，由于没有看到人类蛋白酶具有类似的裂解特异性，可以认为这类抑制剂对人类产生毒性的可能性很小。所以 Mpr o被看成抗冠状病毒的一个重要药物靶点。

领衔这项研究的是著名结构生物学家Rolf Hilgenfeld教授，对蛋白三维结构的解析为开发活性物质或抑制剂提供了具体的起点。从SARS爆发疫情以来，他的研究小组就曾研制抗SARS病毒抑制剂。他们过去设计并合成的一系列α-酮酰胺类化合物，在细胞实验中显示出抗SARS和MERS的活性。为了改善药物代谢动力学，研究人员对其中表现最好的化合物进行了优化。

今日《科学》揭示新冠病毒主要蛋白酶晶体结构

▲α-酮酰胺抑制剂化学结构的优化(图片来源：参考资料[1])

在这项工作中，科学家们利用X射线以1.75埃（1埃 = 0.1纳米）分辨率解析了新冠病毒Mpro的晶体结构，并解析了新冠病毒Mpro与优化后的α-酮酰胺抑制剂结合的复合物结构。晶体结构数据确认，引入修饰结构的化合物可以特异性地停靠在目标蛋白的靶点上。

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▲化合物13b位于Mpro两个结构域之间的底物结合缝隙(图片来源：参考资料[1])

小鼠实验的结果则验证，候选化合物在血浆中的半衰期、溶解度等药代动力学参数得到改善。经优化的Mpro抑制剂，通过雾化装置以3毫克/千克被小鼠吸入，经过24小时仍可以在肺组织中检出，并且小鼠表现出良好的耐受性。

研究作者认为，“鉴于良好的药代动力学结果，目前的结果为后续开发含吡啶酮的α-酮酰胺抑制剂作为抗冠状病毒药物提供了一个有用的框架”。我们期待科学家们在这个方向上的继续探索，早日为抵抗致病冠状病毒带来有效药物。

参考资料

[1] Linlin Zhang et al., (2020) Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. DOI: 10.1126/science.abb3405

[2] Coronavirus SARS-CoV2: BESSY II data accelerate drug development. Retrieved Mar. 21, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-03-coronavirus-sars-cov2-bessy-ii-drug.html

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