RNA编辑新锐获超1亿美元融资，瞄准罕见病领域，

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

CRISPR 催生了无数使用该技术开发药物和治疗方法的公司，在产业界蓬勃发展的同时，其弊端也逐渐凸显：Cas9 蛋白可能引发免疫反应、基因组永久性意外改变......

相比之下，RNA 编辑可以进行临时修复，消除蛋白质中的突变、暂停蛋白质的生产或改变其在特定器官和组织中的工作方式。因为细胞会迅速降解未使用的 RNA，治疗引入的任何错误都会被清除，而不是永远留在个体中。

根据数据库 Scopus，仅 2019 年，研究人员发表了 400 多篇关于该主题的论文，产业界也开始有初创公司使用 RNA 编辑系统来开发治疗各种疾病的潜在疗法。

就在近日，RNA 编辑初创 Korro Bio 宣布完成了1.16 亿美元的 B 轮融资。公司表示，B 轮资金将用于推进新型候选药物的研发以及 RNA 编辑系统的优化，该系统将首先在患有 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的患者中进行验证，这种疾病会导致肝脏和肺部病变。

在 Vertex 公司于 2021 年 6 月宣布放弃研发 AATD 药物后，Korro 此举着实瞩目。

“它真的打开了一个我们以前从未见过的世界。” 德国图宾根大学的 Thorsten Stafforst 教授曾如此评价该技术。

明年将递交首个 IND 申请

事实上，在 DNA 编辑的风头下，RNA 编辑的突围略显艰辛。

1980 年，RNA 编辑概念首先出现；1995 年，美国生物技术公司 Ribozyme Pharmaceuticals 在肌肉萎缩症的背景下开始探索其治疗潜力。

然而，直到最近 20 年，在 Thorsten Stafforst 和芝加哥大学海洋生物学实验室的 Josh Rosenthal 教授的推动下，才被业内 “重新认识”。两人分别在 2012 年和 2013 年发表了关于 RNA 编辑的成果，彼时，CRISPR 基因编辑风头正盛，RNA 编辑并未引起真正的关注。

2018 年，FDA 和 EMA 批准了 RNA 干扰药物 patisiran，业内开始重新关注 RNA 编辑的潜力。

在此背景下，基于 Josh Rosenthal 的工作，风投机构 Atlas Venture 于 2019 年正式推出 Korro Bio。该风投公司还曾在 2014 年推出基因编辑公司 Intellia。

和大部分致力于 RNA 编辑的初创公司相同，Korro 的技术平台 OPERA 也是基于核苷酸脱氨基作用，这是一种发生在细胞中的内源性 RNA 修饰过程，具体来说，它利用了一种被称为作用于 RNA 的腺苷脱氨酶（ADAR）的 RNA 编辑酶家族。

ADAR 是一类在人体内各组织中广泛表达的腺苷脱氨酶，这一机制存在于所有人类细胞中，可以催化 RNA 分子中的腺苷 A 转换为肌苷 I（鸟苷 G）。这种 A →I 的 RNA 编辑是一个非常频繁发生的自然过程。

OPERA 通过提供可靶向特定 RNA 序列的寡核苷酸，在体内精确编辑 RNA 。寡核苷酸片段招募内源性 RNA 特异性 ADAR 到特定需要编辑的 RNA 位点（靶腺苷），并诱导腺苷（A）转变成肌苷（I）。肌苷在生成蛋白质的过程中会被核糖体识别为鸟嘌呤（G），从而完成 A 到 G 的修改。

目前，Korra 的重点关注方向包括杜氏肌营养不良症、帕金森病，以及中枢神经系统疾病、肝脏疾病和眼睛疾病等。根据首席执行官 Ram Aiyar 透露，Korro 计划于明年进入临床试验。Ram 在生物技术和制药领域拥有近 20 年的经验，涉及从上市到临床再到商业化的所有开发阶段。他曾带领其创办的抗体研发公司 Corvidia Therapeutics 被诺和诺德以 21 亿美元收购。

图 | Ram Aiyar 博士（来源：公司官网）

对于 RNA 编辑应保持谨慎乐观

ADAR 是一种天然存在于人体内的酶，这意味着对于 RNA 编辑疗法，只需要提供向导 RNA。相比之下，CRISPR 基因编辑除了需要向导 RNA 以外，还需要递送 Cas9 蛋白。这类蛋白质体积庞大，且有被免疫系统识别为外来物的风险。

RNA 编辑的过程使用内源性存在的 ADAR 酶则意味着其更容易递送。Josh Rosenthal 也表示，Korra 目前正在使用的递送系统包括 GalNAc 和 LNP 等。