噬菌体疗法3期可期，大型药企重金加码

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

图1.噬菌体和内溶素的杀灭细菌的过程。

② 噬菌体的应用：感染、皮肤和免疫

治疗感染性疾病是噬菌体的一个主要应用，因为它们具有特异性地杀死特定细菌的潜力。然而，利用噬菌体来达到这个目的，绝不是最近才有的想法。早在 1917 年，Felix d’Herelle 就提出可以用噬菌体来杀死细菌。

最近，随着科学界对菌群的兴趣日益增加，噬菌体再次受到关注。与抗生素相比，噬菌体作为一种非化学、高选择性的靶向药物，可能对菌群的整体影响更小。

而且作为一种真正的生物体，噬菌体还可以与目标细菌共同进化，以克服细菌的耐药性。这意义非凡，因为根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，美国每年有近 300 万人感染耐药菌，约 3 万人死亡。

世界卫生组织 2020 年的一份报告得出结论，2017 年以来批准的 80% 的新型抗菌药物，在抗生素耐药菌上几乎没有作用，因为它们大都来源于已有的药物，而许多致病微生物已经对这些药物产生了耐药机制[7]。

COVID-19 大流行再次将抗生素耐药性的威胁推上了风口浪尖，许多专家警告称，抗生素耐药性可能会成为下一个全球卫生危机，并可能夺走更多的生命。因此，寻找治疗感染的替代方法，成为了当务之急。

由于以上种种原因，噬菌体的特性使它们成为非常有前景的手段，用于治疗感染，尤其是那些由多重耐药微生物引起的感染。虽然噬菌体还不能取代抗生素，但它们可能会成为临床上治疗复杂感染的一种重要辅助疗法。

那么，生物技术公司是如何利用噬菌体疗法的潜力的呢？对 Microbiome Drug Database™ 的分析显示，在约 100 个噬菌体药物开发项目中，近 70% 的项目聚焦于感染。

这些项目针对一系列的细菌感染，如囊性纤维化患者的铜绿假单胞菌感染、肺炎克雷伯菌引起的肺炎、大肠杆菌引起的尿路和全身感染，以及多重耐药金黄色葡萄球菌引起的细菌败血症。这些项目利用野生型或工程噬菌体或噬菌体混合物，来杀灭细菌。

然而，治疗感染性疾病，并不是噬菌体药物的唯一方向。除传染病之外，皮肤疾病是另一个噬菌体极具潜力的领域。在这些针对皮肤疾病的项目中，大多数利用含有天然或工程噬菌体的外用凝胶或喷雾，来对抗痤疮皮杆菌——导致痤疮的凶手。

事实上，这是微生物组药物开发最具潜在利润的领域之一：法国公司 Eligo Bioscience 与葛兰素史克公司在使用噬菌体治疗皮肤疾病方面签署的协议，包含了价值高达 2 亿欧元的许可费、潜在里程碑付款和版权税。

针对金黄色葡萄球菌和其他细菌的噬菌体，也正在被用于治疗易受感染的烧伤和特应性皮炎，科研人员认为，在特应性皮炎中，细菌通过释放影响角质形成细胞和皮肤免疫细胞的毒力因子，来促进炎症的进展和恶化。

值得注意的是，在感染性疾病和皮肤疾病方面，有 21 个药物开发项目利用的是内溶素，即噬菌体产生的水解酶，它可以作为一种分子杀菌策略，来破坏细菌细胞壁。这种策略在审批上甚至超越了噬菌体，内溶素相关产品已进入快速通道。

实际上，来自微生物的分子（内溶素）比微生物本身（噬菌体）更适用于治疗，因为前者更具优势，包括在监管方面。此外，这些内溶素还可能会被进一步改造，以提高它们在根除不同微生物方面的特异性或有效性。

在过去的几年中，免疫肿瘤学是噬菌体疗法增长最快的治疗领域。目前，近 20% 的药物开发项目都集中于这一领域，与过去两年相比，增长了近 300%。

与治疗感染性疾病类似，噬菌体正在作为现有标准疗法的辅助疗法进行试验，比如杀死促癌细菌（例如促进结直肠恶性肿瘤的肠道微生物），或局部呈递表达肿瘤相关抗原的基因，以启动免疫系统并触发免疫反应。

噬菌体还被用来调节菌群，去除或编辑与炎症性肠病（IBD）等免疫介导疾病的进展有关的细菌。

有趣的是，最近噬菌体又被应用于一个新的领域：基于工程噬菌体的 COVID-19 疫苗。这些项目以噬菌体为递送载体，使受体细胞表达 SARS-CoV-2 刺突蛋白，以获得免疫，类似于广泛用于应对全球疫情大流行的 mRNA 疫苗。

图2 基于噬菌体的药物在产业中的治疗应用（包括噬菌体和内溶素）

③ 噬菌体疗法：多个进入2期