如何靶向“不可成药蛋白”？

作者：杨超月

图1 药靶和不可成药靶点的比较以及多种激酶抑制剂结构

药靶是在疾病发展中起重要作用的生物大分子，可以通过外源分子治疗来治愈疾病。在过去的几十年里，在药靶的发现方面取得了巨大的突破，对疾病机制的研究促进了数百个已成功的药靶的鉴定，包括激酶、受体和 通道蛋白。激酶是代表性的“可成药”靶点，因为它们满足以下可成药性条件：

（1）可成药靶点与疾病的进展密切相关，激酶是 致癌蛋白，它们的突变或过度表达会导致肿瘤发生。

（2）可成药靶标通常包含 明确定义的疏水口袋，可实现高亲和力和特异性配体结合。

（3）口袋中配体的结合改变了可成药靶蛋白的活性或功能（图1）【1】。

对于激酶，抑制剂可以结合在 ATP 袋、相邻的疏水袋或变构袋上以抑制激酶活性，从而引发下游变化：底物磷酸化降低、细胞信号通路下调、细胞生长受到抑制。

可成药靶点涵盖了广泛的疾病相关酶，然而，它们 仅占整个人类蛋白质组的一小部分(~2%)。

首先，不可成药的靶点属于药物靶点，必须有强有力的证据表明针对这些目标开发药物具有临床意义。接下来，它们具有一些 难以通过传统方法进行药物设计的特点，包括：

（1）具有 扩展和平坦的功能界面，并且缺乏明确的配体结合口袋。

（2）缺乏特定配体来使得靶蛋白发挥功能。

（3）一部分不可成药的靶点是疾病抑制剂，因此， 药物需要激活蛋白质活性，这使得药物开发更具挑战性。

典型的不可成药靶标有:

（1）转录因子：例如 c‑myc 和 p53

（2）RAS家族蛋白

（3）磷酸酶

（4）内在无序蛋白质

（5）参与 PPI 的其他蛋白质：比如抗凋亡 Bcl2 蛋白家族。

以下总结了几种常见的治疗不可成药靶点的方法（图2）：

图2 多种针对不可成药靶标的方法

1.1 双功能分子

通过设计双功能分子进行特异性降解靶蛋白，蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种新兴的治疗实体，在癌症和其他疾病中显示出强大的效力，可降解基于泛素‑蛋白酶体系统的不可成药的目标蛋白(POI) 。值得高兴的是，目前已有处于临床研究的PROTAC分子，如ARV‑110和ARV‑471。

《Targeted protein degradation: A promise for undruggable proteins》

除了泛素‑蛋白酶体系统外，研究人员还利用其他内源性降解途径来实现靶向蛋白质降解。溶酶体靶向嵌合体(LYTAC) 利用内体‑溶酶体途径降解 POI。与靶向细胞内蛋白的 PROTAC 不同，LYTAC专注于 细胞外或膜结合蛋白。 自噬靶向嵌合体 (AUTAC) 是另一种靶向胞质蛋白的双功能降解剂，作为不能被蛋白酶体降解的蛋白质的补充方式。

值得注意的是，AUTAC 能够 降解体积较大的靶标，包括蛋白质聚集体以及受损或功能失调的细胞器。还有 分子胶降解剂作为目标特异性降解剂，促进 E3 连接酶与目标蛋白的结合，分子胶降解剂因其合适的分子量和药代动力学（PK）特性而具有广阔的应用前景（图3）。

图3 多种双功能分子降解剂的比较

1.2 共价药物