浙大赵永超组发现泛素连接酶FBXW7通过降解p53抑制

作者：杨超月

浙大赵永超组发现泛素连接酶FBXW7通过降解p53抑制放疗敏感性的新机制

2020-01-15 00:00 来源:科学周末.

原标题：浙大赵永超组发现泛素连接酶FBXW7通过降解p53抑制放疗敏感性的新机制

2020年1月14日， Cell Reports在线发表了 浙江大学医学院附属第一医院、转化医学研究院赵永超课题组题为“FBXW7 Confers Radiation Survival by Targeting p53 for Degradation”的研究论文，报道了FBXW7通过泛素化降解p53来调控肿瘤细胞放疗敏感性的重要机制。

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)31682-1

p53蛋白是非常重要的肿瘤抑制因子，p53基因突变是人类癌症中最常见的基因突变。

p53通过整合各种刺激信号引发细胞周期阻滞、细胞凋亡和衰老，以发挥抑癌作用。

生理条件下，MDM2等E3泛素连接酶降解p53蛋白，使p53蛋白保持在较低水平以维持正常的细胞功能。

DNA损伤时，MDM2和p53蛋白的结合减弱，p53蛋白的降解受到抑制而发生累积；活化的p53通过调控一系列蛋白的表达引起细胞周期阻滞，为DNA损伤修复提供时间。

DNA损伤修复完成后，累积的p53蛋白必须被清除，才能使细胞恢复正常的细胞周期进程。

但是，目前的研究并不清楚调控p53蛋白水平恢复的具体机制以及相应的生物学效应。

在这项研究中，研究者通过一系列的分子生化实验发现，p53是SCFFBXW7 E3泛素连接酶的一个新的生理底物：

1）FBXW7能与p53直接结合，细胞内缺失FBXW7导致p53的蛋白半衰期延长，促使p53蛋白发生累积；

2）SCF泛素连接酶小分子抑制剂MLN4924处理以时间或剂量依赖的方式上调p53的蛋白水平；

更有趣的是，该团队发现在DNA损伤时，FBXW7以MDM2非依赖的方式调控p53蛋白水平的恢复：电离辐射或化疗药物依托泊苷（etoposide）处理，激活ATM，活化的ATM磷酸化p53的FBXW7降解结合位点（31VLpSPLPpS37）。

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一方面分开MDM2与p53的结合，从而稳定p53，引起细胞周期阻滞，另一方面，促进FBXW7与p53的结合，从而启动p53的泛素化降解，最终促使活化的p53恢复到正常水平。

生物学功能上，敲除或敲减FBXW7通过稳定p53蛋白，引发细胞周期G2/M阻滞和细胞凋亡，并增强肿瘤细胞的放疗敏感性和依托泊苷的化疗敏感性。

总之，该研究揭示了FBXW7通过泛素化降解p53抑制放疗和化疗敏感性的新机制（图1）。

浙大赵永超组发现泛素连接酶FBXW7通过降解p53抑制

图1. FBXW7降解p53促进肿瘤细胞放疗存活

此外，密歇根大学放射肿瘤学系孙毅教授课题组在2016年的Molecular Cell上揭示了FBXW7通过K63链泛素化修饰活化XRCC4，增强NHEJ修复，从而导致放疗耐受（Zhang Q, et al. Mol Cell. 2016, 61:419-433）。

因此，本研究进一步丰富了FBXW7调控放疗敏感性的分子机制。

另外，FBXW7被认为是一个经典的抑癌蛋白，其已知的降解底物，例如c-MYC、NOTCH、Cyclin E等，多为原癌蛋白，而本研究发现FBXW7新底物p53为经典的抑癌蛋白，增加了FBXW7调控的底物复杂性。

本研究还发现FBXW7不仅可以降解野生型的p53，也可以降解突变型p53。

有研究报道（Ulz P, Nat Genet. 2016, 48:104–106），在多种人类肿瘤中，p53突变和MYC蛋白高表达往往同时发生，因此，通过激活FBXW7，就能同时靶向降解两者，可能提供新的肿瘤治疗策略。

浙江大学医学院附属第一医院崔丹蕊博士和转化医学研究院熊秀芳副教授为该文共同第一作者， 赵永超研究员为通讯作者。

该研究受到国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”专项、国家自然科学基金和浙江省自然科学基金等的资助。