【药苑杂谈】浅谈丙交酯乙交酯共聚物的分子量
【药苑杂谈】浅谈丙交酯乙交酯共聚物的分子量与特性黏数
2022-08-07 17:26 来源: 健康界
原标题：【药苑杂谈】浅谈丙交酯乙交酯共聚物的分子量与特性黏数
作者：六日行研社
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近年来，高分子聚合物要用辅料在药物中得到了广泛应用，其中聚酯的应用最广泛。聚乳酸已被FDA批准作为生物降解性医用材料，用于制成可吸收医疗器械。丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）是FDA批准可用于注射剂的生物可降解高分子聚合物辅料。1986年，用于治疗前列腺癌的曲普瑞林缓释微球在欧洲上市，如今全球市场上有超过55种使用PLGA高分子聚合物药用辅料的缓释制剂，包括注射用缓释微球、植入剂和原位制剂。随着PLGA的广泛使用，其质量标准备受关注，目前各国药典中，只有中国药典收载了三个型号的PLGA药用辅料质量标准。
对于高分子聚合物辅料，其分子量及分子量分布是我们最关注的质量指标，通常采用分子排阻色谱法分离聚合物，分离的聚合物可以通过多角度激光散色、黏度计、在线动态光散色和折光率四种检测器进行检测。常用的检测器为示差折光检测器，以标准聚合物（如聚苯乙烯）为对照品，由软件计算聚合物的分子量及分子量分布。由于处理软件和溶剂的不同，导致测定结果存在差异。当标准聚合物与样品的相似程度较低时，通过Mark-Houwink方程进行较正，可以提高测定结果的准确度。
多角度激光散色（Multiangle laser light scattering，MALLS）不使用标准聚合物的标准曲线来测定聚合物分子量，采用静态光散射的原理来表征聚合物的绝对分子量，是目前全世界公认的一种最行之有效的、最接近真实的方法。下表为通过多角度激光散色法与聚苯乙烯标准品法测定聚合物分子量的结果。从结果可以看出，两种方法测定的重均分子量和数均分子量均存在较大的差异。
除了分子量之外，聚合物的特性粘数也是反应其质量的关键属性。将聚合物溶解于溶剂中，采用平氏粘度计或乌氏粘度计测定样品溶液在特定温度下的特性黏数。
球形和无规则线团分子的黏度可用以下公式表示：
其中NA为阿伏伽德罗常数，c为聚合物浓度（g/ml），M为聚合物分子量，Vh为聚合物在溶剂中的分子体积。从公式中可以看出，聚合物溶液的黏度受温度、溶剂、聚合物浓度和分子量的影响。只有当聚合物溶液浓度较低，聚合物分子彼此之间无限远时，单个大分子对黏度增加的贡献才是独立相加的。
对于两种特性黏数和单体比例相同的PLGA，通过多角度激光散色法测定其分子量，结果表明两种聚合物的分子量差异较大。
下表中PLGA9010 4E和8A的分子量和单体比例相同，但是其特性黏数有较大的差异。
案例分析
对于PLGA聚合物来说，由于两种单体在聚合过程中，由于单体的反应活性存在差异，乙交酯的反应活性是丙交酯的14倍，不同的聚合条件导致共聚物链中单体的分布方式为交替均匀、随机分布或者成段分布，从而影响聚合物的特性黏数，导致聚合物的分子量和特性黏数之间不具有直接的关系。研究表明，杂化度代表共聚物的不均匀性，可以通过13C-NMR光谱中羰基的化学位移， 当G-G相连时，羰基碳的化学位移为166.33，其峰面积以IG-G表示；当G-L相连时，羰基碳的化学位移为166.41，其峰面积以IG-L表示；当L-L相连时，羰基碳的化学位移为169.15，其峰面积以IL-L表示。以Rc表示杂化度，Rc=IG-G/IG-L，表示G-L在PLGA链中尤其是乙交酯段的分布。
Expansorb® DLG 50-2E 13C-NMR谱图（CDCl3, 500 MHz）
下图为不同型号的PLGA的杂化度。从这些数据可以看出，尽管标示的单体比例或者分子量一致，但是其杂化度存在较大差异。
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