FGFR融合基因展现多癌种应用前景（第四期）

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

聚焦融合，靶握未来 | FGFR融合基因展现多癌种应用前景（第四期）

2022-07-06 17:27 来源: 路胜

原标题：聚焦融合，靶握未来 | FGFR融合基因展现多癌种应用前景（第四期）

路胜（）

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）融合基因常见于多种癌症类型。FGFR与EGFR表皮生长因子一样，属于RTKs家族，FGFR基因的激活突变、扩增或融合也常常导致肿瘤的发生和进展。随着FGFR靶向药物的面世，以及多项药物进入临床阶段，FGFR成为多癌种治疗聚焦的热门靶点之一。

7.1%的癌症患者存在FGFR通路异常

2016年，一项纳入4853例癌症患者的二代测序研究显示[1]，7.1%的患者都存在FGFR通路异常，常见的形式包括基因扩增（66%）、突变（26%）和重排（8%），其中尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胶质瘤、胆管癌的患病率最高。

FGFR融合基因初露锋芒

FGFR基因家族主要有4种亚型，包括FGFR1/2/3/4。FGFR2融合是FGFR融合最常见的一种亚型，也是胆管癌重要的治疗靶点之一。胆管癌恶性程度较高，且现有的化疗方案效果不佳，预后较差。自2020年4月，首款用于FGFR2基因融合或重排的胆管癌靶向药物培米替尼（pemigatinib）获批，从此开启了胆管癌靶向治疗的大门，迎来新的转机。另一款靶向药英菲格拉替尼(Infigratinib)也在2021年获得美国FDA加速批准，用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。

今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首次发布的RAGNAR研究中期分析结果显示[3]，厄达替尼(erdafitinib) 在存在FGFR1-3突变和融合的14种不同癌症类型患者中观察到持久缓解，FGFR激酶抑制剂在泛癌种中应用场景可谓广阔。

临床检测FGFR融合的方法

荧光原位杂交（FISH），免疫组化和二代测序是主要的检测融合的方法。虽然FISH快速、操作简单，但其分辨率低，复杂的重排通常不易检测到，假阴性率高。免疫组化检测成本低，但是目前还没有一种免疫组化方法被证明具有足够的灵敏度和特异性来检测FGFR融合。

精准治疗的关键在于精准检测出可治疗靶点的变异。靶向测序可以基于DNA或RNA检测融合，并且灵敏度更高。基于DNA的二代测序技术在鉴定和表征基因融合上确实存在一些局限，例如要覆盖非常冗长且还有大量重复序列的内含子区域才能准确地找到融合拼接的断裂点，且有些融合只发生在转录组层面上。检测上的不一致进而会影响靶向治疗的评估和决策。基于RNA的二代测序在检测融合/重排上比DNA更有优势，其可以在转录组层面直接检测融合事件，而且融合基因在RNA层面的表达水平比DNA层面更高，避免漏检。

路胜在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了ctDNA+ctRNA联合检测（LiquidHALLMARK®）相关研究数据[6]。研究发现ctDNA+ctRNA联检比单独ctDNA检测到的可用药融合增加了8.7%(9/103)。基于ctRNA还检测到FGFR3-TACC3融合、BRAF融合等，为组织样本不足的非小细胞肺癌（NSCLC）患者增加了临床用药指导信息。

结语

路胜LiquidHALLMARK® ctDNA+ctRNA检测方案涵盖ctDNA层面的80个基因，ctRNA层面的27个重要基因融合。基于ctDNA+ctRNA联合检测可以更灵敏地检出具有临床意义的、新兴的融合基因包括FGFR融合，指导进行精准的治疗决策。

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参考文献

[1] Vellichirammal NN, Albahrani A, Banwait JK, et al. Pan-Cancer Analysis Reveals the Diverse Landscape of Novel Sense and Antisense Fusion Transcripts.Mol Ther Nucleic Acids. 2020;19:1379-1398. doi:10.1016/j.omtn.2020.01.023

[2] Jonathan T, et al. ESR1alterations and metastasis in estrogen receptor positive breast cancer. J Cancer Metastasis Treat. 2019

[3]Jennifer J Gao et al.CDK4/6 inhibitor treatment for patients with hormone receptor-positive， HER2-negative， advanced or metastatic breast cancer：a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol. December 16， 2019.

[4] 世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布全球癌症数据https://www.sohu.com/a/447702179_120762283

[5] Qi Mei, et al. Characteristic analysis of ETS gene rearrangement in prostate cancer, Journal of shandong university. 2012

[6] Yukti Choudhury, et al. A cell-free RNA-based next-generation sequencing (NGS) assay for the detection of actionable gene fusions in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients返回搜狐，查看更多