向最难靶点宣战！全球首款KRAS靶向药Lumakras联合
原创 向最难靶点宣战！全球首款KRAS靶向药Lumakras联合疗法瞄准肺癌、结直肠癌等！
2022-07-15 11:52 来源: 无癌家园
原标题：向最难靶点宣战！全球首款KRAS靶向药Lumakras联合疗法瞄准肺癌、结直肠癌等！
过去医学家们由于医疗条件的落后，可能对某些基因突变束手无策，然而要说KRAS突变绝对号称史上最难癌基因！不仅是医学界最早发现的癌基因之一，也是众多常见实体瘤中最常见的癌基因之一，被称为“魔王”突变当之无愧！
作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在KRAS基因突变的面前纷纷折戟。根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。
而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。
全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。
作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变，目前仅有2021年5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑！
根据临床1/2期试验分析，Lumakras单药疗法在非小细胞肺癌患者中的客观缓解率达到41%，且缓解持续时间达12.3个月。
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全球首款KRAS靶向药Lumakras联合疗法瞄准肺癌、结直肠癌等癌种！
7月14日，安进公司公布了关于Lumakras与SHP2酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂联合疗法在非小细胞肺癌、结直肠癌及其他实体肿瘤患者中的临床Ib期试验结果，这预示着KRAS靶向药将瞄准不限于非小细胞肺癌的多种难治性肿瘤，将迈入另一个重要阶段。此项数据的完整版将在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布！
此次公布的临床1b试验中，Lumakras联合的药物为SHP2酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂RMC-4630，据悉SHP2具有连接生长因子、细胞因子、整合素信号与下游RAS/MAPK信号通路，调节细胞增殖和生存的作用。在之前小鼠异种移植模型中，将Lumakras与SHP2抑制剂合用能够损害RAS/MAPK信号传导进而增强抗肿瘤功效。
截止到2022年1月17日，此项研究共纳入21例患者，其中包括11例非小细胞肺癌，6例结直肠癌和4例其他实体瘤患者。他们均接受过中位2次（范围1~6次）的其他线疗法，10例患者（48%）曾经接受过 KRAS G12C抑制剂治疗（8例使用Lumakras，2例使用Adagrasib）。
试验结果显示，在入组的11例非小细胞肺癌患者中，3例（27%）患者为确认的部分缓解，其中2例在数据截止时持续缓解，7例（64%）的疾病得到控制，疾病控制率可达90.9%。值得一提的是，其中有4例从未使用过KRAS G12C药物的患者，在接受联合治疗后，其中3例患者达到确认的部分缓解，4例达到疾病控制。
在其他实体瘤方面，有1例卵巢癌患者确诊为部分缓解，肿瘤负荷减少81%。6例结直肠癌患者中有5例实现了疾病控制，其中1例患者的肿瘤负荷降低了26%。
此次临床试验中，Lumakras与RMC-4630的组合疗法在实体瘤KRAS G12C突变的患者中展现出良好的安全性与耐受性。
目前无癌家园有多款针对KRAS G12C的靶向药正在招募中！
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