瑞金感染科谢青教授团队发现药物性肝损伤进展

作者：杨超月

原创瑞金感染科瑞金感染
2022年4月，谢青教授在《Frontiers in Immunology》杂志在线发表题名“Alteration of Bile Acids and Omega-6 PUFAs Are Correlated With the Progression and Prognosis of Drug Induced Liver Injury.“----胆汁酸和 Omega-6 多不饱和脂肪酸与药物性肝损伤的进展和预后相关。
感染科谢青主任医师、项晓刚副主任医师、王晓琳副主任医师为论文的共同通讯作者，赵爽博士研究生、付豪爽硕士研究生、周天慧博士为论文的共同第一作者。药物引起的肝损伤（DILI）是一个日益严重的健康问题。更重要的是，相当一部分DILI患者即使在停止使用可疑药物后，肝功能仍然不能完全恢复。慢性DILI表现为持续或反复发作的炎症或胆管的减少，甚至进展到肝硬化，最终需要肝移植，因此是一个亟待解决的临床问题。然而，迄今为止对慢性DILI的研究仍然十分匮乏，包括DILI慢性化机制、危险因素和治疗策略等，也没有广泛认可的相关生物标志物。肝脏是人体的主要代谢中心，探索DILI的代谢特征，有望发现与疾病进展及预后相关的新的生物标志物。
本文通过超高效液相色谱-串联质谱对DILI患者和健康对照者血浆中脂肪酸、氨基酸、有机酸、碳水化合物和胆汁酸等进行了全面且定量的研究。结果提示胆汁酸代谢物甘氨鹅脱氧胆酸（GCDCA）、甘氨胆酸（GCA）、牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）、牛磺胆酸（TCA）是区分DILI严重程度的有效标志，而DILI中高水平的多不饱和脂肪酸（PUFA）尤其是n6-PUFAs与DILI慢性化转归密切相关。花生四烯酸和肾上腺酸与过氧化指标MDA和MDA/GSH-Px正相关。编码脂质过氧化相关酶的 ALOX5、ALOX12 和 COX-1在DILI患者的肝脏中高表达，提示PUFA过氧化可能导致DILI慢性化转归有关。基于代谢组学检测结果和高通量数据数据分析，本文构建的“肾上腺酸-天冬氨酸”模型在早期识别慢性化高风险的DILI患者方面效能良好。进一步研究表明，在疾病的急性期，肠道微生物群可能分别通过FGF19信号通路和促进PUFA饱和在维持胆汁酸和PUFAs的稳态中发挥有益作用，尽管这种负反馈并不能完全抵消PUFAs和胆汁酸的累积。
本研究填补了DILI相关领域的空白，第一次基于广谱的代谢组学研究明确提出了多不饱和脂肪酸是与DILI慢性化转归最密切相关的代谢组分。基于关键代谢物构建的临床预测模型，有利于临床早期识别有慢性化风险的DILI患者，进而获得早期干预的机会。本研究也加深了我们对DILI进展和慢性化机制的理解，并表明代谢物和肠道微生物群可能是DILI临床干预的新靶点。
【Abstract】
Background & Aims Drug-induced liver injury (DILI) is one of the leading causes of liver failure with some of the patients progressed to chronic DILI. The mechanisms underlying the severity and chronicity of DILI are poorly elucidated and the biomarkers are limited. Metabolites and gut microbiota played a crucial role in the development of various liver diseases. Herein, a systematic analysis of serum metabolites and gut microbiota was performed in DILI patients, aiming to identify metabolites correlated with the progression and clinical prognosis of DILI. Methods Various serum metabolites were quantitated using a metabolite array technology in this prospective study. Gut microbiome compositions and the expression profiles of liver genes were determined in patients with DILI and healthy controls. Results Metabolomic analysis revealed that bile acids (BAs) and polyunsaturated fatty acids (PUFAs) were closely related to DILI severity and chronicity respectively. The ratios of serum primary/secondary BAs and omega-6/omega-3 PUFAs were elevated in DILI patients. A model established by adrenic acid (AdA) and aspartic acid (Asp) exerts good performance for predicting the chronicity of DLIL. Hepatic transcriptome revealed enhanced expression of PUFA peroxidation and supressed expression of BA synthesis related genes in DILI patients. In addition, Lactic acid bacteria and BA converting bacteria were increased in gut of DILI patients. Besides, elevated serum malondialdehyde (MDA) and fibroblast growth factor 19 (FGF19) was observed in DILI patients. Conclusion BAs and PUFAs could be potent markers for the severity and chronicity of DILI respectively. The panel of AdA and Asp could be ideal predictive model for the risk of chronicity at the acute stage of DILI. Gut microbiota might act as a negative feedback mechanism to maintain the homeostasis of BAs and PUFAs via FGF19 signalling and PUFA saturation, respectively. Our study revealed novel biomarkers for severe and chronic DILI and provided new therapeutic targets for DILI.
【中文摘要】
背景与目的药物性肝损伤 (DILI) 是导致肝功能衰竭的主要原因之一，部分患者还会发生慢性转归，其机制及相关危险因素仍不清楚，也没有广泛被认可的生物标志物。代谢物和肠道微生物群在各种肝病的发展中发挥了至关重要的作用。我们对DILI患者的血清代谢物进行了分析，以筛选与DILI进展和临床转归有关的代谢组份。方法在这项前瞻性研究中，使用代谢组学技术对DILI患者和健康对照者中多种血清代谢物进行了定量，并确定了肠道微生物组成和肝脏基因的表达谱。结果代谢组学分析显示胆汁酸（BAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）分别与DILI的严重程度和慢性化转归密切相关，DILI患者的血清初级/次级BAs和omega-6/omega-3 PUFAs的比率升高。由肾上腺酸（AdA）和天冬氨酸（Asp）建立的模型在预测DLIL的慢性化方面表现出良好的效能。肝转录组显示了DILI患者中PUFAs过氧化的增强以及BAs的合成抑制。肠道菌群测序显示DILI患者中的乳酸菌和胆汁酸转化菌群丰度的增加。此外，在DILI患者中观察到血清丙二醛 (MDA) 和成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 升高。结论 BAs和PUFAs可分别作为DILI严重程度和慢性程度的有效标志物。AdA和Asp组合可能早期预测DILI慢性化转归的理想模型。肠道微生物群可能作为一种负反馈机制，分别通过FGF19信号传导和促进PUFA饱和来维持BAs和PUFAs的稳态。我们的研究发现了DILI的新型代谢标志物，并为DILI提供了新的治疗靶点。
作者简介
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青主任医师博士生导师
研究方向：肝脏疾病的基础和临床研究。
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科项晓刚副主任医师
研究方向：慢加急性肝衰竭病理机制研究。
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科王晓琳副主任医师
研究方向：非酒精性脂肪肝病理机制研究。
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科赵爽博士研究生
研究方向：药物性肝损伤代谢免疫病理机制研究。
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科付豪爽硕士研究生
研究方向：药物性肝损伤临床和基础研究。
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科周天慧博士
研究方向：药物性肝损伤临床和基础研究。
原标题：《瑞金感染科谢青教授团队发现药物性肝损伤进展和转归相关新型代谢标志物》