生物标志物的研究进展继续塑造GI癌症的免疫治疗

作者：杨超月

生物标志物的研究进展继续塑造GI癌症的免疫治疗范式

2022-02-23 17:38 来源: 生活杂谈说

原标题：生物标志物的研究进展继续塑造GI癌症的免疫治疗范式

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化疗可以改变肿瘤的微环境，但我们并不确定在治疗过程中这些变化将如何影响患者的预后，而生物标志物能够反映患者在接受治疗时发生了什么，因此，生物标志物非常重要，尤其是在免疫治疗决策方面。单克隆抗体如纳武利尤和伊匹木单抗的使用，在改变胃食管癌和胃肠道肿瘤的治疗模式方面已经变得至关重要。本文中，布法罗大学医学院肿瘤科助理教授、罗斯威尔帕克综合癌症中心的Sarbajit Mukherjee讨论了临床医生和患者在使用免疫疗法治疗胃食管癌和胃肠道肿瘤（GI）时应考虑的问题。

在胃食管癌中使用免疫疗法时需要注意什么？

最近几年，对于治疗GI肿瘤的人来说无疑是兴奋的，因为几种新的免疫治疗药物获批。人们自然想到：“何时是使用这些药物的正确时机？”这一问题。基于进行Ⅲ期Checkmate 577研究（NCT02743494），纳武利尤单抗被批准用于食管癌和胃食管交界部肿瘤的辅助治疗。Checkmate 577研究显示，纳武利尤单抗可显著提高患者的无病生存（DFS）。但这项批准并不是基于肿瘤组织学或生物标志物的状态。因此，无论PD-L1状态如何，你都可以将其用于腺癌和鳞状细胞。这也是我们在临床上常用的方法。这种治疗的耐受性很好。

而在其他方面则有一些争议。对比一下NCCN指南和FDA对其一线或转移性环境下的批准，你会发现，NCCN指南根据某些PD-L1临界值将其列为1级推荐，而FDA的批准则是基于所有的患者，并不是基于生物标志物的状态。这时，我们使用免疫疗法时就有些棘手。从报销的角度，有时保险公司会遵循NCCN的指导方针。

Mukherjee教授指出，就其临床实践而言，他不会根据生物标志物的表达来判断他的决策。当然，如果患者符合NCCN指南中提到的标准，那么决策是显而易见的。但当生物标志物表达不符合这些标准时，就会成为医生和患者之间的讨论问题。相对于一般的潜在风险，免疫治疗联合化疗在转移性GI肿瘤治疗中的潜在风险是什么？

有时PD-L1的表达具有异质性。在如何测量PD-L1和综合阳性评分（CPS）方面，观察者之间存在一些差异。 Mukherjee教授经常提到的一件事是，如果有临床试验，那么免疫疗法可能是某些患者的最佳选择。另一件要记住的事情是，你需要在能够定期检查PD-L1/CPS的机构中进行检查，这样免疫治疗就会变得更加标准化。

是否有其他的免疫疗法有望扩大治疗选择？

Mukherjee教授指出，伊匹木单抗和纳武利尤单抗在鳞状细胞癌中显示出一些很好的前景，但在腺癌中却没有那么多。未来，我们可能会对一线转移性食管鳞状细胞癌患者使用无化疗方案，但患者的选择是关键。我们必须仔细选择患者，看看谁能从无化疗方案中受益。但事实上，我们已经对此进行研究，希望未来能够为患者提供治疗，这本身就很令人兴奋。几年前我们不可能想到这一点。

还有其他几种PD-1/PD-L1检查点抑制剂也显示出了疗效。特别是在2021年ESMO年会上，我们在几个临床试验中看到了关于这些药物一线使用的数据，结果都是一致的。我们发现化疗和免疫疗法对大多数患者都是有益的。话虽如此，生物标志物仍然发挥着巨大作用，正如我们在不同的研究中一贯看到的，并不是每个患者都能从增加免疫疗法中获益。

无论风险多么小，仍然存在一些与免疫相关的不良事件的风险。我们需要仔细选择患者，我们需要在生物标志物研究方面做得更好。PD-L1、CPS、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性（MSI）状态，这些都是临床上常用的标志物。而对生物标志物的研究将是这个领域中的一个很大的领域，在接下来的几年里，我们也会看到在这个领域的所进行的一些探索。这些探索将帮助我们更好地选择患者，并将毒性风险降到最低。

目前是否有一些着眼于生物标志物研究的临床试验？

所有的这些临床试验中，大多数都是根据PD-L1表达对患者进行分层。当观察肿瘤细胞和免疫细胞的表达时我们会发现，最初的一些试验着眼于肿瘤细胞PD-L1的表达，而新的试验更多地着眼于CPS。有一些令人兴奋的新的生物标志物可能在未来发挥作用，包括肿瘤中的炎症。一些研究，包括早期的研究已经关注这个问题，例如，Ⅱ期KEYNOTE-059试验（NCT02335411）发现了与反应相关的炎症基因特征。