2021年十大肺癌基因突变靶点及对应的肺癌靶向药

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

　　2021年十大肺癌基因突变靶点及对应的肺癌靶向药物和肺癌靶向治疗方案最新盘点

　　放眼全球，肺癌仍然是全球癌症死亡率第一的癌症，据统计，肺癌导致的死亡人数超过了乳腺癌，前列腺癌，结直肠癌和脑瘤的总和，成为威胁人类健康的头号公敌!

　　庆幸的是，靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，EGFR、ALK、PI3K/AKT/mTOR、RAS-MAPK、RET、MET、BRAF 和 NTRK/ROS1阳性的患者已经有了越来越多的治疗选择，全球肿瘤医生网医学部将目前肺癌常见的十大突变靶点可用的靶向药物及最新研发进展整理出来，供大家参考。

　　表一：晚期肺腺癌常见突变及可用的靶向治疗

晚期肺腺癌常见突变及可用的靶向治疗

　　肺癌十大黄金靶点解读及治疗方案盘点

　　目前，针对非小细胞肺癌常见的十大靶点，全球肿瘤医生网医学部将FDA 批准的靶向药物以及相应的临床试验、疗效和常见不良反应总结如下，病友们可以先收藏下来，方便需要时查看。此外针对肺癌各靶点NCCN指南推荐的权威治疗方案，此前整理过一篇文章，想了解的病友可点击查看：2021.v5版非小细胞肺癌NCCN指南新鲜出炉!十大靶点治疗方案更新解读!

　　FDA批准的靶向药物药品信息汇总

FDA批准的肺癌靶向药物药品信息汇总

　　NA：不可用，NR：未达到

　　*表示未经治疗的患者的数据

　　ǂ尚未获得 FDA 批准的药物

　　π文本中提到的每个试验的引用

　　01、肺癌EGFR基因突变及对应的靶向药物治疗方案

　　EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。

　　常见突变：外显子19和21，占90%，称为经典型突变。

　　罕见突变：10%为外显子18和20的突变。

　　耐药方案:

　　一代二代靶向药耐药后方案：

　　对于大部分EGFR突变的患者来说，有靶向药是万幸，但是不得不面对的问题是耐药，据统计EGFR突变的患者在接受一代和二代药物治疗后通常会出现以下突变，目前上市的第三代靶向药奥西替尼可以针对这部分耐药的患者。

肺癌EGFR突变一代二代药物耐药后其他基因突变的概率

　　除此之外，全球仍在积极研发第三代 EGFR 抑制剂：

　　1.Lazertinib (YH25448) 是一种高度突变的选择性 TKI，可针对 EGFR 耐药突变，包括 T790M。在 I/II 期研究中，发现在第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后出现疾病进展且具有明确肿瘤的患者中，总缓解率 (ORR) 为 57.9%，疾病控制率为 89.5% ;

　　2.Olmutinib 在一项开放标签的国际 2 期研究中，患者存在T790M 耐药突变，客观缓解率46.3% ，疾病控制率(DCR)为86.4%;

　　3.Nazartinib (EGF816) 对于EGFR初治和耐药突变的患者均显示出抗癌活性。在一项 I 期试验中总体反应率为 69%，纳扎替尼也正在与吉非替尼 (NCT03292133) 和曲美替尼 (NCT03516214) 联合进行研究;

　　4.阿氟替尼 (AST2818) 在一项 IIB 期单臂研究中对第一/第二代 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR T790M 突变或原发性 EGFR T790M 突变的肺癌患者进行了研究，记过显示客观缓解率(ORR) 为 73.6%。

　　三代靶向药奥西替尼耐药后的治疗方案：

　　奥西替尼耐药是很多接受靶向治疗的肺癌患者面临的困境，因为截止目前位置，FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，正在进行的研究如Impower 150 ，ORCHARD 试验 (NCT03944772) ，Checkmate 722 (NCT02864251)，和KEYNOTE-789 (NCT03515837) 。

　　第四代EGFR抑制剂已初现曙光

　　除了上面的研究，针对三代靶向药耐药难题，全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制剂上，目前已初现曙光的第四代 EGFR TKI，包括 EAI045 和 BLU-945，可克服 C797S，这是奥希替尼最重要的靶向耐药机制。

　　1.EAI045 是第一个针对 T790M 和 C797S EGFR 突变的变构抑制剂。它已在小鼠模型中与西妥昔单抗联合使用显示出疗效;

　　2.BLU-945 是另一种第四代 EGFR TKI，可有效抑制携带 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 的三重突变 EGFR抑制剂，可以说非常强大;