PROTAC技术的过去与未来：从辉瑞的20亿美元合作说

作者：杨超月

　　上周，开发靶向蛋白降解疗法的明星公司Arvinas宣布与知名药企辉瑞（Pfizer）达成协议，共同开发和推广其具有“first-in-class”潜力的PROTAC蛋白降解剂ARV-471，昭示着PROTAC蛋白降解剂这一全新的分子类型正朝着造福患者方向全力冲刺。

　　“我们祝贺合作伙伴Arvinas在PROTAC管线推进方面的重大进展和达成的里程碑合作，这证明了PROTAC技术的发展前景受到了行业更多、更高的认可，” 药明康德（603259）高级副总裁、药物研发国际服务部负责人郭涛博士说道，“我们也期待与众多合作伙伴一同见证PROTAC等创新技术对人类疾病治疗方式的革新与改进。药明康德将不断提升平台能力和规模，以创新力量助力更多好药的诞生，造福病患。”

　　在今日的这篇文章中，药明康德内容团队将与大家一道回顾PROTAC疗法的前世今生，以及全球目前的主要研发管线。

　　一．来自诺奖的发现

　　说起PROTAC蛋白降解剂，就不得不谈“泛素介导的蛋白降解系统”。发现这个系统的三名科学家也在2004年摘得诺贝尔化学奖的桂冠。

　　图片来源：The Nobel Prize in Chemistry 2004. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Tue. 27 Jul 2021.

　　我们知道人类的基因组里有数万条编码蛋白质的基因。许多科学家的研究重点都在于基因如何指导蛋白合成，以及这些蛋白具有怎样的功能。而合成的蛋白要怎样降解，却在很长一段时间里都少人关注。

　　1942年，一项研究使用同位素示踪的方法，表明动物体内的蛋白质会不断合成与降解，始终保持动态稳定。11年后的一项研究则进一步发现，细胞内发生的大部分蛋白降解需要消耗额外的能量，这说明细胞可能是有意对蛋白降解进行着调控。

　　上世纪七、八十年代交际时，一系列开创性的研究奠定了这一蛋白降解系统的发现基础。首先，研究人员们发现网织红细胞裂解液在“过柱”分离后会被分为两层，且只有两层混合后才会发生耗能的蛋白降解。在第一层中，研究人员们找到了泛素蛋白，并发现它能以共价的形式结合裂解液中的许多其它蛋白，且一个蛋白上能结合由泛素组成的多肽链；第二层能进一步被分为两块，其中一块含有被称为“蛋白酶体”的复合体，另一块里则发现了被称作E1、E2与E3的几种关键的酶。

　　泛素是一种只由76个氨基酸组成的蛋白，序列高度保守，且在多种真核生物中普遍存在。因此研究人员们推断，它在依赖能量的蛋白降解过程中，可能有着普遍而又重要的功能。而随着E1、E2与E3这几个关键酶的发现，被写入教科书的蛋白降解系统，也逐渐有了自己的雏形。

　　▲“泛素介导的蛋白降解”已被写入教科书（图片来源：Rogerdodd, CC BY-SA 3.0 , via Wikimedia Commons）

　　如今我们知道，在ATP的作用下，泛素会被激活，先形成泛素-腺苷酸复合物，再被转移到泛素活化酶E1上；随后，E1将活化的泛素转移到泛素结合酶E2上；最终，泛素连接酶E3将泛素转移到目标蛋白上，就像是打上“清除”的标签。这些被打上标签的目标蛋白，也会被送到蛋白酶体复合体处进行降解。

　　这一系统对于真核生物而言不可或缺。它不但能控制细胞周期，还与癌症和免疫系统功能密切相关。可以想象，它也顺理成章地成为了许多药物研发人员眼中的目标。诺贝尔化学奖的新闻稿里富有前瞻性地指出，基于这一系统开发的药物“能启动摧毁不想要的蛋白”，从而治疗多种疾病。

　　二．PROTAC演化史

　　2001年，耶鲁大学的Craig Crews教授课题组发表了一篇具有里程碑意义的论文。为了评估降解目标蛋白的可能性，研究人员们设计了一种人造分子，一端是能够结合目标蛋白的小分子，另一端则是能结合E3连接酶的多肽。研究发现，这种人造分子的确能将目标蛋白“拉拽”到E3连接酶附近，利用泛素介导的蛋白降解系统进行降解。

　　“未来，这一方法有望用于让蛋白出现条件下的失活，以及降解导致疾病的蛋白。” 该论文的摘要里写道。这一分子也被命名为蛋白靶向嵌合分子-1（protein-targeting chimeric molecule 1），缩写为Protac-1。

　　随后，更多具有类似工作原理的分子被开发出来。如2004年，研究人员们开发出了一款能够穿透细胞的分子，能降解雄激素受体。然而这些分子与Protac-1一样，都是基于多肽结构进行的开发。它们的分子量较大，细胞膜穿透能力不强，效力也不够高，因此限制了它们的成药潜力。

　　为了克服这些难点，研究人员们转而思考使用小分子来进行靶向蛋白降解的可能。与Protac-1不同，此类分子结合E3泛素连接酶的部分也同样是小分子，而非多肽。2008年，首款具有这一特性的小分子诞生，它同样来自Craig Crews教授的课题组。