从魏则西到Emily Whitehead，看肿瘤免疫细胞疗法的巨大突破

作者：张馨予

2016年2月，西安电子科技大学学生魏则西在知乎上一个「你认为人性最大的“恶”是什么」这个问题后面留下了自己的答案。

魏则西是陕西咸阳人，家中独子，大二时被诊断患有晚期滑膜肉瘤。在经历了手术、化疗、放疗后病情依然没有好转。他的父母通过某知名搜索引擎搜索资料，希望寻找救命的办法。搜索引擎第一条推荐的是某医院的肿瘤生物免疫疗法（DC-CIK疗法）。在花费了巨额的医疗费用之后该疗法并没有产生预期的治疗效果，反而病情恶化，几个月后肿瘤就转移到了肺部。

2016年4月12日，魏则西去世。该事件在网络上迅速发酵，并将某科技互联网公司，某些民营医院，以及肿瘤生物免疫疗法推到了风口浪尖之上。然而魏则西当时并不知道，在地球另一端的美国费城儿童医院，一位6岁的小女孩却有着与他完全不同的命运。

Emily Whitehead患有急性淋巴细胞性白血病，并且已经复发了两次。医生在尝试了所有可能的治疗方案之后仍然无法找到有效治疗方法。但她的父母并没有放弃，决定让Emily参与一项CAR-T疗法的临床试验。经过治疗之后Emily体内的肿瘤细胞完全消失，直到五年之后的现在疾病仍然没有复发。

两种疗法，两种完全不同的结局。也许我们对此有无数种解释，但两人使用的DC-CIK与CAR-T疗法之间的差异，却是肿瘤免疫细胞疗法在过去几十年内巨大突破的最好诠释。

免疫学的发展经过了非常漫长的过程，长久以来人们对于免疫系统的认识都非常粗浅。虽然人们很早以前就已经意识到了IL-2作为细胞因子的重要性，但它的作用知道的却并不多。60年代的研究发现IL-2可以促进淋巴细胞的增殖。到了70年代医生们开始研究使用IL-2治疗癌症的有效性。而重组DNA技术的发展也使大量生产该细胞因子成为了可能。当时发现大剂量的重组IL-2（RIL-2）对一小部分的黑色素瘤以及肾细胞癌患者非常有效。

而Steven Rosenberg与他的同事发现体外培养的外周血淋巴细胞经IL-2激活扩增后能够有效杀灭未经培养的原代肿瘤细胞，他们把这些细胞称为LAK细胞（Lymphokine-activated killer cell, 淋巴因子激活的杀伤细胞）。这些细胞在回输至患者体内后能够广谱地杀伤肿瘤细胞。LAK细胞能够杀灭不表达MHC的肿瘤细胞，而且LAK与自然杀伤细胞（NK cells）有明显的区别，能够杀灭NK细胞无作用的肿瘤细胞。更重要的是NK细胞对正常细胞无活性。

但Rosenberg发现单纯使用LAK细胞治疗晚期癌症的病人并不能产生很好的效果，单独使用RIL-2能够剂量依赖性的缩小一些晚期癌症患者的肝脏转移肿瘤。但如果联用RIL-2和LAK细胞，却能够提高IL-2的有效率，显著缩小肝脏转移肿瘤。

与此同时研究人员发现该疗法毒性过大，很多患者会产生严重的液体潴留。虽然存在副作用的问题，但该疗法证明了免疫细胞对抗肿瘤的作用。在LAK细胞疗法的鼓舞下，Rosenberg决定尝试其他类型的免疫细胞。

从魏则西到Emily Whitehead，看肿瘤免疫细胞疗法的巨大突破

Steven Rosenberg；Source:NCI

这一次Rosenberg没有在外周血中提取淋巴细胞，而是选择从手术切除的肿瘤组织中提取。很多肿瘤患者的肿瘤内存在淋巴细胞浸润，而肿瘤内淋巴细胞浸润的患者预后往往更好，所以该直接从肿瘤提取淋巴细胞可能是一个不错的选择。

Rosenberg发现这些提取的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) 在动物模型中比LAK杀灭肿瘤细胞的能力强50到100倍。他将该疗法称为TIL疗法：从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入IL-2进行体外扩增后再回输到患者体内，从而扩大免疫应答治疗原发或继发肿瘤。

接下来Rosenberg采用该疗法治疗了黑色素瘤患者，并于1988年在新英格兰医学杂志发表了试验结果。15名转移性黑色素瘤患者在使用TIL细胞联合IL-2以及环磷酰胺治疗后，9位产生了客观应答，缓解时间为2-13个月。试验中发现了IL-2相关副作用，但在停用之后得到缓解。该临床试验首次证实了TIL治疗转移黑色素瘤的疗效。

除了以上两种疗法外，应用于肿瘤治疗的免疫细胞还包括树突状细胞(DC cells)，CIK细胞，自然杀伤 (NK) 细胞，以及以此衍生出的其他细胞联用，比如DC细胞联合CIK细胞 (DC-CIK)，CIK-NK细胞交替等等。这些技术的操作差别并不很大，都是在抽取病人外周血之后对淋巴细胞进行分离，并在体外进行培养、扩增，然后回输给肿瘤患者。